維生素D與糖尿病腎病的研究進展

范樂平，林靜娜

維生素D與糖尿病腎病的研究進展

范樂平，林靜娜

糖尿病腎病是糖尿病常見和嚴重的慢性并發癥之一，發病機制復雜且目前無特異性防治手段。維生素D是經典的鈣磷代謝調節劑，在體內轉化為1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D3），與維生素D受體結合發揮生物學效應。維生素D缺乏與糖尿病及糖尿病腎病的發生、發展相關。維生素D可通過激活維生素D受體介導的核轉錄因子κB途徑，抑制腎素-血管緊張素系統激活，降低腎素基因啟動子活性，改善甲狀旁腺功能亢進，抑制轉化生長因子-β，抑制炎性因子、調節免疫反應及保護足細胞等機制保護腎功能、延緩腎病進展。維生素D類似物的應用已引起了大家的重視，但臨床應用尚需進一步探索。

糖尿病腎病；維生素D；腎素-血管緊張素系統；轉化生長因子-β

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，長期的高血糖狀態可引起多個器官系統的慢性并發癥。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是DM常見和嚴重的慢性并發癥之一，是導致終末期腎病的主要原因之一。目前終末期腎病尚無特異性防治手段，因此需要探尋新的檢測方法，提高早期診斷率。維生素D是經典的鈣磷代謝調節劑，近年來許多研究證實維生素D還與肌肉骨骼系統、免疫、抗炎、心血管系統、代謝性疾病、腫瘤及精神神經系統等有關，其中包括DM及DN。本文將對維生素D在DM、DN的發病過程中的作用及維生素D補充治療效果進行綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種類固醇激素，可從食物獲得或皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射轉化而來。維生素D首先在肝內25-羥化酶的作用下形成25羥維生素D3，然后又在腎小管1-羥化酶的催化下成為活性更高的1，25-二羥維生素D 3（1，25dihydroxycholecalciferol，1，25（OH）2D3）。1，25-（OH）2D3與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合形成復合物以調節礦物質代謝，對腎臟和心血管功能產生復雜的生理和病理作用［1］。體內幾乎所有的組織中均有VDR，維生素D與細胞表面或細胞核上的VDR結合，經過激酶級聯反應而發生特異性磷酸化，從而產生生物學效應。

2 維生素D與糖尿病

維生素D缺乏可增加DM患病風險，而補充維生素D制劑可降低DM患病風險。Mattila等［2］研究發現高維生素D水平的人群與低維生素D水平人群相比，DM發病風險顯著降低。Hypponen等［3］學者研究發現缺乏維生素D的兒童其1型DM的發病風險增加200%，而補充維生素D可使DM的患病風險降低80%。Tahrani等［4］研究發現低維生素D水平與2型DM之間存在相關性，而且維生素D缺乏婦女有較高的糖化血紅蛋白水平升高的可能性，進行維生素D補充可改善血糖控制情況。

目前許多研究證明維生素D缺乏與DM相關，但具體機制尚不完全清楚。一般認為活性維生素D具有促進胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性、調節免疫及抗炎的作用，而維生素D缺乏則可導致這些功能減低或缺失，從而導致糖尿病的發生［5］。活化的維生素D可激活胰島β細胞上的L型鈣離子通道，促進胰島素的釋放和胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，啟動胰島素信號轉導。維生素D缺乏使鈣離子通道關閉，或使其胰島素受體底物磷酸化受阻，從而影響胰島素信號轉導，直接減少胰島素的合成和分泌［6］。Moreira等［7］研究表明活性維生素D可通過促進胰島素受體基因的表達提高胰島素對葡萄糖轉運的反應能力，提高胰島素的敏感性。Wolden-Kirk等［8］發現糖尿病患者往往存在多種炎性因子的升高，如白介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β、TNF-γ及C反應蛋白（C reactive protein，CRP），炎癥反應的存在可影響胰島β細胞的功能，抑制胰島素的釋放及加速胰島細胞凋亡。而活性維生素D3可通過對多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的抑制發揮抗炎作用［9］，減少胰島β細胞的凋亡。

3 維生素D與DN

Gürsoy等［10］研究發現DN患者維生素D缺乏和不足的發生率明顯高于非DN患者，維生素D缺乏和不足與DN的發生相關。在我國，慢性腎臟病患者活性維生素D缺乏和不足的總發生率約為84.63%［11］。谷麗娟等［12］在國內首先研究發現64例Ⅱ～Ⅳ期DN患者的血清1，25（OH）2D3水平明顯低于單純糖尿病患者，提示DN患者Ⅱ～Ⅳ期時已存在活性維生素D的不足。這些研究說明維生素D與DN關系密切，維生素D保護腎功能、延緩腎病進展的可能機制如下。

3.1 抑制腎素-血管緊張素系統 DN的發病機制復雜，但腎素-血管緊張素系統（renin angiotensin systems，RAS）激活尤其是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）生成增加是導致DN的關鍵因素。AngⅡ可增加腎小球毛細血管壓力，誘導產生促纖維化及促炎因子，促進免疫細胞遷移，刺激細胞增殖和肥大，上調細胞外基質合成，損傷足細胞［13］。目前臨床上常用的血管緊張素轉化酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可抑制RAS，減少AngⅡ生成，但這種抑制常反射性引起腎素及血管緊張素原的增加，限制了RAS抑制劑的治療效果。

活性維生素D是RAS系統的負性調節劑，可以通過抑制RAS而阻止DN腎臟損害。維生素D可通過激活VDR介導的核轉錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）途徑，抑制RAS激活。NF-κB參與了AGT的表達。p65／p50與AGT基因啟動子上NF-κB結合可明顯刺激暴露在高糖環境下的系膜細胞及腎小囊臟層細胞AGT的表達［14］，進而激活RAS。維生素D能通過穩定IκBα阻斷p65／p50與NF-κB的結合，從而抑制高糖誘導的AGT的表達，減少了血管緊張素Ⅱ的生成。

DN患者常伴有低血鈣、高血磷及繼發性甲狀旁腺機能亢進，進而增加腎素的表達。維生素D，一方面可通過直接降低腎素基因啟動子活性，阻斷腎素基因啟動子上的CAMP反應元件抑制腎素基因的轉錄，降低腎素、AngⅡ水平［15］；另一方面還可刺激成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）。FGF-23可以抑制腎臟1α-羥化酶基因的表達，減少腎臟的骨化三醇形成［16］，FGF-23還可與PTH相互作用，抑制PTH表達。活性維生素D與其受體結合可作用于FGF-23啟動子，增加成骨細胞／骨細胞FGF-23mRNA的轉錄，升高循環中FGF-23的水平，從而降低血清磷，升高血鈣，改善甲狀旁腺機能亢進并改善RAS活性［15］。

3.2 抑制轉化生長因子-β 許多研究已證實轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是AngⅡ生物學作用的重要介導物，是一種強力的致纖維化因子，亦是導致DN的關鍵因子，在DN時表達增多。DN中TGF-β的活化與細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）的沉積、系膜細胞表達I型膠原和纖維連接蛋白以及DN腎功能的惡化均有關。高糖可上調TGF-β和ECM在腎小球系膜細胞中的表達［17］。維生素D可抑制RAS的激活、抑制腎小球系膜細胞及球旁細胞中TGF-β的表達，抑制ECM的沉積，延緩腎小球纖維化進程。

3.3 抑制炎性因子、調節免疫反應 研究發現DN的發生、發展與炎癥及免疫密切相關。DN患者在高糖及糖基化產物誘導下系膜細胞及管狀細胞表達單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）增加。MCP-1是由腎小球系膜細胞和腎小管細胞產生的一種可促進巨噬細胞重吸收的趨化因子，可在高糖刺激下分泌炎癥趨化因子、細胞因子和促纖維化因子，減少蛋白水解酶，產生促氧化反應的物質，加重DM腎臟損害［18］。單核／巨噬細胞釋放TNF-α，加重腎小球和腎小管損傷。同時DN患者中IL-2、IL-6及CRP等多種炎性因子升高。維生素D可通過促進前列腺素的合成，抑制輔助性T細胞（helper T cell，Th）1的炎癥反應，促進Th2的調節作用，降低DN患者血清炎性標記物，改善糖尿病腎病的進程［19］。

3.4 保護足細胞 足細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分，足細胞損傷是蛋白尿形成及腎小球硬化的重要啟動因素之一。有研究表明，高糖可通過活性氧啟動足細胞凋亡，并誘導其從基底膜上脫落，使腎小球內足細胞數目減少，從而促進DN的發生、發展［20］。蘭凱等［21］在研究中發現維生素D類似物帕立骨化醇具有上調足細胞podocin蛋白表達，從而顯著減少DN大鼠早期蛋白尿的作用。Zhang等［22］研究也發現，骨化三醇治療可通過顯著抑制DN小鼠腎組織TGF-β和MCP-1表達，進而上調腎小球裂孔隔膜內的足細胞標志物NePhrin、NePhl、αactinin-4基因表達，改善足細胞形態，減少腎小球基底膜厚度，降低尿蛋白定量，同時抑制細胞外基質沉積，減輕腎小球硬化。

4 維生素D在DN中的應用

DN患者存在維生素D缺乏，且與DN發生、發展有關，因此我們應適當補充維生素D或維生素D類似物。目前研究較多的是維生素D類似物。維生素D類似物又稱為維生素D受體激動劑（vitamin D receptor agonist，VDRA），具有和維生素D相似的作用。VDRA主要分為選擇性和非選擇性兩大類，目前國內常用的非選擇性VDRA為骨化三醇和阿法骨化醇，選擇性VDRA包括帕立骨化醇和馬沙骨化醇，因其僅作用于甲狀旁腺細胞的VDR，所以無明顯升高血鈣、血磷和導致血管鈣化的副作用［23］。鄒敏書等［24］用帕立骨化醇、氯沙坦治療尿毒癥鼠過程中發現氯沙坦及帕立骨化醇可顯著減少尿毒癥鼠腎組織巨噬細胞浸潤，聯合用藥效果更佳。de Zeeuw等［25］發現糖尿病腎病患者在服用血管緊張素轉化酶抑制劑治療的基礎之上，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用。且這種作用是劑量依賴的，并隨著其停藥而消失。但是該研究也發現高劑量的帕立骨化醇組出現高鈣血癥患者、需要透析的患者及死亡病例均多于正常對照組和低劑量帕立骨化醇組。因此認為超劑量的帕立骨化醇可能會增加低水平骨轉化風險，以及血管鈣化、腎結石、腎鈣化等可能，長期安全性問題需進一步觀察。Fineberg等［26］進行的一個開放性單中心的研究發現依據DN患者維生素D的基礎水平，給予每周或每月4 000 U的膽骨化醇治療，4個月后，患者循環中的25（OH）D3和1，25（OH）2D3水平比基礎值明顯增高，且與白蛋白比、肌酐比、TGF-β呈負相關。

DN是DM的主要慢性并發癥，病死率高，且中末期腎病患者生活質量下降，并會對本人、家庭及社會造成沉重負擔，因此我們應該努力尋找新的致病因素及治療方法。維生素D對DN有抗RAS、抑制TGF-β轉化、抗炎、調節免疫、保護足細胞等作用，在DN治療中潛力巨大。然而目前維生素D類似物在動物試驗中應用較多且取得了一定的效果，但尚缺乏充分的臨床使用依據，且在DN中何時開始使用、使用劑量、使用方法等問題仍存有爭議，需進一步研究與探索。

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Research progress of vitam in D and diabetic nephropathy

FAN Leping1，2，LIN Jingna1
（1.Department of Endocrinology，Tianjin People′s Hospital，Tianjin 300121，China；2.Medical Institute of Nankai University，Tianjin 300071，China）

Diabetic nephropathy（DN）is a common and severe chronic complication of diabetes mellitus（DM）that has a complex pathogenesis and there is no specific methods to prevent the disease.Vitamin D（VD）is a classical regular in calcium and phosphorus metabolism which can transform into 1，25-dihydroxyvitamin D3（1，25（OH）2D3）in vivo and bind VDR（vitamin D3 Receptor）to exert biological effect.The development and progression of DM and DN is associated with vitamin D deficiency.VD could inhibit the RAS（Renin-angiotensin system）activation，reduce the activity of Renin gene promotor，improve hyperparathyroidism，inhibit transforming growth factorβ（TGF-β），inhibit inflammatory factor，modulate the immune reaction，protect podocyte and other mechanisms which by activating VD mediated nuclear factorκB（NF-κB）to protect renal function and delay the progression of DN.Now more and more attention has paid to the application of VD analogues，but further exploration on the clinical application is needed.

Diabetic nephropathy；Vitamin D；Renin-angiotensin system；Transforming growth factor-β

R692.3＋9；Q565

A

2095-3097（2014）01-0059-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.014

2013-12-05 本文編輯：張在文）

300121天津，天津市人民醫院內分泌科（范樂平，林靜娜）；300071天津，天津市南開大學醫學院（范樂平）

林靜娜，E-mail：linjingna6＠yahoo.com.cn