轉化醫學在阿爾茨海默病中應用研究的最新進展

崔艷華，樂衛東

·轉化醫學動態·

轉化醫學在阿爾茨海默病中應用研究的最新進展

崔艷華，樂衛東

阿爾茨海默病的發病原因及發病機制至今尚未明確，本文總結近1年來阿爾茨海默病轉化醫學研究的突破性進展，從阿爾茨海默病的病因、發病機制、檢測方法及靶向治療等方面作一簡要綜述。

阿爾茨海默病；轉化醫學

據2013年世界阿爾茨海默病報告統計，全世界有超過3 500萬的人正在遭受著阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的折磨。AD病死率高，僅次于心血管疾病、腦血管疾病及癌癥，已成為嚴重威脅人類生命的疾病。目前AD的基礎研究正在如火如荼的進行，但臨床療效不佳，轉化醫學將成為連接這2個學科的橋梁，加速基礎醫學的成果向臨床醫學治療的轉化。美國國家健康研究院將投入4.5億美元用于研究和治療AD；我國對AD的研究也投入了大量的資金。由此可見，無論是發達國家還是發展中國家，都十分重視AD的基礎和臨床研究，共同尋求治愈AD的最佳途徑。本文總結近1年來AD轉化醫學研究的突破性進展，從AD的病因、發病機制、檢測方法及靶向治療等方面作一簡要綜述。

1 AD的病因最新研究

目前，AD的病因尚未明確。大多數研究者認為與遺傳因素和環境因素有關。英國研究者通過家系和雙生子研究發現遺傳因素占AD的發病因素的70%［1］。其中，具有常染色體顯性遺傳特性的早發性家族性AD是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PS1）、PS2基因突變所致，而載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因ε4等位基因則是遲發性家族性AD及散發性AD的重要遺傳危險因素。近年來，越來越多的研究數據表明，低氧是導致AD發病的重要環境因素。低氧直接參與β-淀粉樣蛋白（amyloidβprotein，Aβ）的積累、tau蛋白的磷酸化、血腦屏障的功能障礙及加速神經元的退化，從而導致AD的發生［2］。近期，美國羅切斯特大學的研究者發現銅可在大腦中積累，引起血腦屏障功能損失，導致有毒Aβ的積累。銅同時刺激神經元的活動，增加Aβ的產生。銅與Aβ結合在一起，形成更大的蛋白絡合物，致大腦無法清除這種大分子，因此可認為銅也是觸發AD發生和促進AD發展的重要環境因素［3］。長期以來的研究一直支持腦內鐵水平可能是AD的危險因素，鐵含量太多會促進腦內的氧化損傷［4］。加州大學洛杉磯分校研究人員用磁共振成像技術測量31例AD患者和68例健康對照組大腦中鐵蛋白。他們研究發現，鐵的量在海馬中增加，并且與AD患者組織損傷相關；但在健康的老年個體或在丘腦中，鐵的量未發現增加。因此，可認為鐵的積累也是加重AD病情的重要環境因素。目前一些制藥公司正在開發能螯合鐵并將其從組織中移除的藥物，從而有效地促進基礎研究向臨床的轉化［5］。

2 AD發病機制的最新研究

2.1 磷酸化異常新假說 由于AD的發病機制涉及諸多因素，以往的研究也提出了很多假說，但仍不明確。近期，紐約大學的研究者通過對蛋白激酶R樣內質網激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）和通用控制蛋白2激酶（general control nonderepressible 2，GCN2）在AD小鼠、缺失PERK的AD小鼠、缺失GCN2的AD小鼠中進行了研究，通過觀察3種類別小鼠的真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化以及小鼠海馬體蛋白質合成的調節變化，并與死亡后的AD患者的結果進行對比發現：在AD患者和AD小鼠模型中，其海馬體中eIF2α的磷酸化水平都上升了，對于維持長效記憶的蛋白質合成卻減少了；而在缺少PERK的小鼠中發現eIF2α磷酸化的水平和蛋白質合成的水平都和正常小鼠一樣。因此，可斷定這兩種激酶的缺失可以減少和AD相關的記憶缺失并與AD發病直接相關［6］。

2.2 蛋白異常新假說 德國的研究者在包含淀粉樣蛋白β（A4）結合家族B成員1（amyloid beta A4 precursor protein-binding family B member1，FE65）和布盧姆綜合征蛋白質（Bloom syndrome protein，BLM）的核仁中發現了特殊的球狀結構，這兩種蛋白質之間的相互作用可引發細胞分裂錯誤信號的產生。AD患者機體中的蛋白質APP與FE65相互作用對FE65運輸到細胞核仁中起關鍵作用［7］，FE65可調節細胞的分裂以及BLM的產量。如果改變APPFE65之間的相互作用就會向細胞發送錯誤的信息進而調節細胞分裂，從而導致AD患者神經細胞的退化和死亡。研究者在AD患者發病中所做的假設可為新型療法的開發提供新的思路［8］。

2.3 神經遞質異常新假說 以往的研究表明，煙堿樣受體α7（alpha-7 nicotinic receptors，α7Rs）可能有助于觸發AD。美國加州薩克生物研究所的研究人員發現α7Rs與有毒Aβ結合引起老鼠出現AD癥狀。他們主要測試了有無α7Rs基因對AD小鼠的影響。他們發現雖然這2種類型老鼠都有斑塊，但只有那些有α7Rs的老鼠會出現AD相關的障礙［9］。近期美國加州大學Lipton實驗室研究發現，大腦中的Aβ與α7Rs之間有明確的機制聯系。在對AD新的認識中，有一個細胞信號級聯反應，Aβ刺激α7Rs觸發星形膠質細胞釋放谷氨酸到突觸，導致突觸興奮；突觸興奮反過來又激活突觸外-N-甲基-D-天門冬氨酸的受體（extrasynaptic N-methyl-D-aspartate receptors，eNMDARs），抑制突觸活動，eNMDARs過度降低突觸功能，導致記憶喪失和AD癥狀的出現［10］。

3 AD的檢測方法的新研究

3.1 生物標記物的檢測新應用

3.1.1 脊髓液生物標記物的檢測新技術 目前，大多數研究者認為AD的發病與有毒Aβ的積累有關。在一個健康的大腦中，細胞通過溶酶體“清潔”過剩的Aβ。而在AD患者大腦中，溶酶體發生故障，它們無法處理盈余的Aβ。近期，瑞典研究人員發現大腦溶酶體的故障變化可以反映在脊髓液中。他們研究了20例AD患者和20例健康對照者的脊柱骨髓樣本，篩選了35個與溶酶體網絡相關聯的蛋白質，結果發現其中早期核內體抗原1（early endosome antigen1，EEA1）、溶酶體相關膜蛋白1（lysosomal-associated membrane proteins 1，LAMP-1）和LAMP-2、微管相關蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）、RAS相關GTP結合蛋白3（ras related GTP binding proteins 3，RAB3）和RAB7 6個蛋白在AD患者樣本中明顯增加，這些蛋白質將成為診斷AD新的的早期標志物［11］。

3.1.2 血液生物標記物的檢測新技術 近期，美國巴斯大學的研究者開發出了一種新型技術來檢測血液或者組織樣品中的糖化蛋白水平，這種系統使用攜帶有熒光標簽的硼酸標記物，可有效區分糖化蛋白和未修飾的蛋白質，也可從糖基化的蛋白質中篩選出糖化蛋白，鑒別出AD相關的生物標記物，這對于開發新型療法來影響糖化蛋白的水平提供了幫助。研究者將盡快開發出一種僅進行普通的血樣檢測就可以確定個體是否患病的新技術，如果開發成功，將對及早發現個體疾病而采取治療措施提供幫助［12］。血樣檢測為微創性診斷方法，不僅降低了AD病患的診療風險，還大大降低了診療成本［13］。

3.2 新型動物模型的建立 大鼠是作為臨床前實驗測試AD治療方法的較好模型動物。目前AD研究多采用APP、PS1突變的大鼠模型［14］，但這種模型只部分復制了AD癥狀。為了解決這個方面的問題，南加州大學醫學院研究人員采用了新型基因改造TgF344大鼠，他們發現TgF344大鼠衰老過程中的腦變化與人類相似，基因改造該類型大鼠發現新型大鼠模型在AD發病過程中的大腦變化與人類高度相似，包括tau蛋白和神經元死亡等。新型基因改造的大鼠能夠很好的重現AD患者發病的大腦變化，支持Aβ導致該疾病的觀點。研究者可通過這一模型尋找治療AD新途徑［15］。

3.3 影像學在AD診斷中的應用 美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2012年批準了Florbetapir注射劑Amyvid作為正電子發射斷層攝影術（positron emission tomography，PET）的造影劑，用于AD成人β-淀粉樣神經斑的顯像。靜脈注射后，Florbetapir可與腦Aβ結合，PET可根據放射性信號評估有認知損害患者的顱內神經炎性斑塊。目前，只能通過腦活檢或大腦尸檢確定腦β-淀粉樣神經炎性斑塊大小。Florbetapir造影劑成為醫師診斷和評價患者的輔助工具。Florbetapir顯像陰性表示很少或沒有神經炎性斑塊，標志著AD導致的認知損害的可能性降低；Florbetapir顯像陽性表示檢測到中度到頻繁的斑塊。盡管AD患者常有大腦斑塊增多，但其他類型的神經病患者這種檢測也可能為陽性。因此，Florbetapir顯像陽性不能確診AD，同樣Florbetapir不能代替用于評估認知損害的其他診斷試驗［16］。

3.4 基因檢測方法 目前，大多數學者認為ApoE基因是AD發病的主要危險因素［17］。最近一項研究結合了腦成像與遺傳學分析等手段，發現了與AD發病進程相關的丁基膽堿酯酶（butyrylcholine esterase，BCHE）基因。印第安納大學醫學院的研究人員首次結合PET掃描技術和全基因組相關性分析技術研究AD患者的淀粉樣蛋白發病進程，鑒定出AD患者中BCHE基因多態性與AD發病進程有很高的相關性。BCHE基因中的酶能降解乙酰膽堿。BCHE基因的多態性能夠預測AD患者淀粉樣蛋白沉積進程，因此可開發影響BCHE酶或其合成通路上的藥物緩解AD進程。目前已發現BCHE酶抑制劑，但還不清楚其對淀粉樣蛋白沉積的效果［18］。研究人員可通過開發BCHE基因相關藥物來延緩甚至治愈AD［19］。

4 AD的靶向治療

4.1 蛋白藥物療法 美國波士頓大學醫學院研究人員發現克羅托（Klotho）蛋白在保持髓鞘功能正常中起著重要的作用。給予未成熟的少突膠質細胞Klotho蛋白后，能使少突膠質細胞成熟，生成健康髓磷脂所必須的蛋白質，這表明Klotho可成為AD的藥物新靶標，增加大腦中Klotho蛋白的小分子能開發成治療AD的新藥物［20］。耶魯大學醫學院研究人員發現一種蛋白質谷氨酸受體第5亞型（metabotropic glutamate receptors 5，mGluR5）是導致AD的復雜事件鏈中的缺失環節。用現有的藥物阻斷該蛋白質后能恢復腦損傷小鼠的記憶。當蛋白質被藥物阻止后，AD小鼠模型中記憶“赤字”，學習能力和突觸密度都得到了恢復。研究者將針對AD人類病例中蛋白mGluR5的淀粉樣朊病毒破壞開發新的藥物［21］。南加州大學的研究人員發現轉位因子蛋白（translocator protein，TSPO）配體對年輕小鼠病理早期階段、病理晚期階段的老年小鼠都能減少病理進展和改進行為。研究者將利用TSPO配體評價對AD患者的療效，并研究TSPO配體降低AD的病理機制，從而開發相應新的TSPO配體用于AD的防治［22］。美國加州大學圣巴巴拉分校的研究人員通過對小鼠模型tau蛋白進行研究發現，當tau蛋白變得具有病理學表現時，許多磷酸基團就會吸附到上面去，促使其功能失調或者被磷酸化及超磷酸化。目前針對引發AD的tau蛋白超磷酸化的療法并不存在，當前的療法就是嚴格使用藥物來增加神經遞質的濃度從而促進神經元間的信號傳導。Diaminothiazoles分子激酶抑制劑不僅可減少tau蛋白的磷酸化，還具有神經保護作用。使用Diaminothiazoles激酶抑制劑的療法可降低tau蛋白的磷酸化，這為小分子抑制劑緩解tau蛋白病理變化提供了強有力的證據［23］，也找到了一種抵御AD的新型療法。美國科學家Robinson［24］研究發現APPL（果蠅版的APP），對于果蠅的記憶非常重要。APPL存在于果蠅發育的大腦中，可確保果蠅的大腦神經元足夠長而且按照正確的方向生長，因此可以認為APPL對于神經元網絡的行程非常必要。研究者在培養的細胞中發現APP和APPL具有相似的活性，因此他們推測人類大腦中的APP可能和果蠅大腦中的APPL一樣行使著相同的方式來發揮功能。這樣研究者最終就能確定是否是Aβ或者APP自身可以作為一種新型的靶向藥物用以維持大腦重要功能的蛋白質，最終抵御AD的發生。

4.2 免疫療法 英國南安普頓大學研究人員發現活性Aβ42免疫療法可改變AD的炎癥介質。該研究使用免疫組化方法，檢測了28例未接受免疫接種的AD患者與11例接受Aβ42（AN-1792）免疫接種的AD患者的腦組織中多種炎癥標記物的表達量，分析所得數據與Aβ和磷酸化tau蛋白病理、大腦血管淀粉樣變的嚴重程度及皮質微出血的關聯。該研究發現不同的小膠質細胞群在AD大腦中共同存在，且灰質中的局部炎癥狀態與tau蛋白病變存在重要的關聯。接受Aβ免疫接種后，改變了小膠質細胞功能狀態，與Aβ和tau蛋白病變減少有關。研究結果表明，Aβ免疫療法可導致小膠質細胞激活，有可能減少AD神經變性過程中的炎癥介質成分［25］。

4.3 新型化學藥物治療 英國蘭卡斯特大學的研究者成功地開發出了一種阻止Aβ寡聚物形成和纖維纏結的新型抑制劑RI-OR2-TAT、Ac-rGffvlkGrrrrqrrkkrGy-NH2，其可將衰老斑有效減小為1／3，并可成倍增加大腦特殊區域和記憶有關的新型神經細胞的數量，同時也能降低大腦炎癥的發生以及和疾病相關的氧化性損傷。這種藥物可預防早期AD的發生，并將會在幾年后進入臨床試驗階段。目前，研究者已在轉基因小鼠中測試了這種新型藥物的功能，這種轉基因小鼠攜帶有2種和人類AD遺傳形式的突變基因，因此小鼠會發育形成和人類AD相關的疾病變化。這種新型藥物可跨越血腦屏障，通過抑制Aβ分子之間的黏連來抑制大腦斑塊的形成。這種藥物如果通過人體試驗安全測試，研究者就可給予記憶力輕度缺失的患者一定劑量的藥物來阻止病情的發展。研究者的最終目的就是給予患者一定劑量的藥物來抑制Aβ對大腦的損傷［26］。

早在2003年，美國加州大學Lipton實驗室就發現了藥物美金剛（memantine）可減緩AD患者多動癥。美國FDA因此批準美金剛用于治療中度至重度AD，但美金剛因不能靶向神經細胞表面上的受體eNMDA而受到了限制［27］。近期，Lipton等［27］已開發出第一個實驗性藥物硝基美金剛（NitroMemantine），該化合物能恢復AD中大腦突觸連接。此藥物是FDA批準的兩個藥品的結合。新化合物能停止大腦破壞性的級聯變化，阻斷神經元之間連接的破壞。研究人員通過靶向下游來治療AD，即使大腦的斑塊和纏結已存在，AD的患者突觸連接也可能被恢復。Lipton等利用動物模型以及人腦細胞進行映射，繪制了導致AD突觸損傷的信號機制。他們發現一直被認為直接傷害突觸的Aβ肽，能引起星形膠質細胞釋放過多的神經遞質谷氨酸。過多的谷氨酸激活eNMDARs，eNMDARs的過度激活導致突觸的損失。研究人員發現硝酸甘油的分子片段可以綁定到eNMDARs。通過關停病變神經元亢進eNMDARs，NitroMemantine可恢復神經元之間的突觸。研究表明，NitroMemantine在治療AD小鼠模型幾個月內就能導致突觸的數量恢復到正常。NitroMemantine或成為逆轉AD大腦神經元連接缺失的新藥物，應用于AD的治療［8］。

4.4 天然產物療法 目前，國內各研究機構正積極開發治療AD的新型藥物。中科院新疆理化所的研究人員發現草花總黃酮可用于抗老年癡呆的研究。目前該研究室已完成了草花有效部位抗老年癡呆臨床前研究工作，正在進行天然藥5類新藥的申報［28］。中科院上海藥物研究所研究首次發現天然產物牛蒡子苷元能夠有效改善AD小鼠的記憶損傷。研究人員首次采用蛋白表達通路調控策略建立了抗AD藥物篩選平臺，發現了天然活性分子牛蒡子苷元。該項研究不僅為抗AD創新藥物的研發提供了新的研究策略，而且為基于“牛蒡子苷元”的抗AD藥物進一步的開發提供了重要依據。據悉，該研究相關成果已申請了專利［29］。

美國匹茲堡大學研究人員研究證實抗癌藥物蓓薩羅丁（bexarotene）能逆轉阿爾茨海默癥模型小鼠的記憶障礙。Bexarotene是一種激活維甲酸X受體（retinoic acid receptor X，RXR）的化合物，RXR被激活時，受體與DNA結合并調節控制多種生物過程的基因的表達。ApoE基因水平的提高是蓓薩羅丁激活RXR的結果之一。研究人員推斷這種藥物可通過減少由有毒的Aβ片段組成的水溶性低聚物來實現改善認知技能。研究表明，表達AD基因突變ApoE3或ApoE4的小鼠用蓓薩羅丁治療10 d后，認知能力提高［30］。

隨著人口老齡化的進程，我國AD的患病率日益增高。AD的診斷及治療已成為神經科學領域研究的熱點。通過轉化醫學這一橋梁，打破基礎研究與臨床醫學之間的屏障，對AD的病因及發病分子機制進行研究，加快臨床治療AD藥物的研發，實現AD基礎研究成果向臨床實踐的轉化，從而達到預防和治療AD的根本目的，解決人類科學上的這一難題。

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The recent developements of alzheimer′s disease applied research in translational medicine

CUIYanhua1，2，LEWeidong1
（1.Centre of Translational Medicine of Neurology Disease，Liaoning Province，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；2.International Education College，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116044，China）

Nowadays，the exact causes and pathogenesis of Alzheimer′s disease are still unclear.This article summarized the breakthrough advances of Alzheimer′s disease applied research in this year，including the causes and pathogenesis of Alzheimer′s disease，early detection method and target therapy.

Translational medicine；Alzheimer′s disease

R749.1＋6；R3；R4

A

2095-3097（2014）01-0001-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.001

2013-12-03 本文編輯：徐海琴）

國家自然科學基金項目（81370470）

116011遼寧大連，大連醫科大學遼寧省神經疾病轉化醫學中心（崔艷華，樂衛東）；116044遼寧大連，大連醫科大學國際教育學院（崔艷華）

樂衛東，E-mail：wdle＠sibs.ac.cn