我國骨關節結核診治的回顧與展望

秦世炳

作為全球結核病高負擔國家之一，我國結核病防治工作面臨新的挑戰和機遇。一方面，結核病患病人數依然巨大，耐藥結核病疫情嚴峻；而危害極大的肺外結核尤其是骨關節結核亦面臨高發病率、治療效果差的嚴重問題； 另一方面，國家對結核病防治的重視程度日益提高。2011年，《國務院辦公廳關于印發全國結核病防治規劃(2011—2015年)的通知》(國辦發〔2011〕53號)，為下一步我國的結核病防治事業指明了方向；對肺外結核的診治也提出了很高要求，同時也迎來了機遇。肺外結核特別是骨關節結核的診斷治療，早在建國初期就已經引起業界的重視，經過50多年結核病防治界醫務工作者的努力，取得了一定的成績，為數以萬計的患者帶來福音，同時為骨關節結核診療事業的進一步發展奠定了堅實基礎。

骨關節結核的治療隨著抗結核藥物的發現以及臨床應用研究逐漸規范和完善，而手術治療經歷從無到有和飛速發展階段；在20世紀90年代末以后，隨著骨科內植入器材的逐步完善，骨科手術技術尤其是脊柱外科技術的進步，骨關節結核手術技術發展到今天呈現出百花齊放的繁榮狀態。但問題隨之出現，我們今天是否正在過度使用自己手里掌握的技術？在新技術的干預下，我們是否真正了解骨關節結核這種疾病的自然轉歸？筆者試圖從實驗室診斷技術的沿革、藥物治療及手術治療的變遷上，回顧我國骨關節結核診治的歷史與展望未來的發展。

骨關節結核的發病特點與診斷

1974年天津醫院骨科對于骨關節結核的發病特點及診斷治療做了詳細的總結和描述[1]，以后雖有多個版本的認識但都比較片面，缺乏統一的全國范圍詳細的流行病學調查(簡稱“流調”)和總結。1974年認為骨關節結核好發于兒童與青少年，1980年以來，隨著人們勞動壓力的提高和社會因素，特別進入21世紀以后，發病年齡在逐漸后移。首都醫科大學附屬北京胸科醫院住院手術患者統計(2001—2010)：兒童(0～14歲)骨關節結核患病率9.5%(272/2860)；老年人(65歲以上)患病率14.7%(420/2860)。骨關節結核是一種繼發性結核病，我國原發病灶多為肺結核。骨關節結核可以出現在原發性結核的活動期，但大多發生于原發病灶已經靜止，甚至痊愈多年，待機體的抵抗力下降，如外傷、營養不良、過度勞累、糖尿病、大手術等誘發因素，都可以促使潛伏的結核分枝桿菌活躍起來而罹患骨關節結核。

骨關節結核的診斷金標準為病理診斷，這是亙古不變的標準，但由于各種原因致可疑診斷增多，病理診斷的金標準受到挑戰，而現在臨床診斷仍然需要一定的臨床經驗才能確定。雖然實驗室和影像學診斷技術較之30年前不可同日而語，但由于骨關節結核的發病特點，相當一部分患者可能待疾病進展到影像學檢查出現典型表現時才能確診，但此時骨關節結核患者病情多已經是晚期了。雖然實驗室檢查技術和影像學技術都在不斷提高，但能夠確定的早期診斷仍沒有一個明確的指標或標準；再則，基于國內醫療體系現狀，絕大部分患者早期就診于綜合醫院骨科，而普通骨科醫生對骨關節結核的認識和經驗不足，加之相關檢查的缺乏，不能夠及時做出診斷，導致延誤患者病情。能夠確診的患者大部分病程超過3～6個月，若手術選擇不當，相當部分患者可能出現醫原性加重狀況。

實驗室診斷技術在骨科的應用

在今天仍缺乏有效的疫苗控制結核病的情況下,如何利用實驗室診斷技術發現患者并進行合理治療，從而切斷傳播途徑成為控制結核病策略中的重要環節。雖然結核病是因感染結核分枝桿菌所致，但做到臨床確診所有結核病患者并非易事。僅憑病史、體征和影像學檢查，要將骨關節的結核分枝桿菌感染與其他細菌引起的化膿性感染和真菌感染、尤其是低毒力菌株感染，以及原發性、繼發性腫瘤區別開來非常困難，常常需要一些實驗室診斷技術的輔助。

一、血常規、血紅細胞沉降率

這是最原始的檢測手段，雖然起不到關鍵作用，但對于觀察和檢測疾病不可或缺；骨關節結核患者可有輕度貧血，白細胞一般正常，混合感染時白細胞及中性粒細胞計數增多；血紅細胞沉降率在結核活動期明顯增快，可用于判斷病變的活動度和對療效的評價。

二、細菌學檢查

1.涂片染色鏡檢：操作簡便，但對樣本濃度要求比較高，含菌量在5000～10 000個/ml才可檢出陽性[2]。骨關節結核標本染色鏡檢陽性率遠低于肺結核[2-10]。標本的采集、涂片和染色方法，顯微鏡的類型及操作人員的技能水平均可影響檢查結果[3-5]。

2.分枝桿菌分離培養和藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)：目前根據培養基分為3種培養方法：固體培養基法、液體培養基法和固-液雙相培養基法。固體培養基，如羅氏培養基(L?wnstein-Jenson培養基，L-J培養基)和改良L-J培養基，可直接觀察菌落的形態并做細菌鑒別、對抗結核藥物的藥敏試驗；但培養時間長，常需1～2個月才能獲得結果，不能及時指導臨床治療。液體培養基，如 Middlebrook 7H9，能將培養時間縮短至2周以內，但菌落形態無法由肉眼直接觀察出來，尤其是污染菌與結核分枝桿菌鑒別困難，有時需涂片染色鏡檢來判斷是否有結核分枝桿菌生長。固-液雙向培養基以液體培養基為基礎快速培養結核分枝桿菌，再分離純化液體中的菌落在固體培養基上觀察菌落形態，既能發揮液體培養基培養時間短的優點，又保留了固體培養基可直接觀察菌落形態的特點[1-9]。

三、免疫學檢測

由最早的皮膚結核菌素試驗(TST)-PPD[4-5]，到結核分枝桿菌抗體測定(IgG、IgM和IgA)、單純的結核抗原檢測[2，6,8]，經歷了60多年的歷程。作為結核病診斷、觀察病情進展的指標，由于缺乏高敏感度、特異度的結核抗體、抗原檢測試劑，決定了其特異性差；而由于受機體的免疫功能和狀態等影響，使得檢測的準確性大打折扣，而且還難以區分結核分枝桿菌與非結核分枝桿菌感染，以及活動性結核病，因此缺乏較高的診斷價值；而近年來推出的γ干擾素釋放試驗[6,11-17]，比TST對結核病的輔助診斷有更高的敏感度及特異度，而且不受卡介苗接種和大多數環境分枝桿菌的影響；但是，使用上還是有著諸多問題和局限性，值得進一步研究。

四、分子生物學檢查

1.PCR測序：是分枝桿菌鑒定的金標準，確定分枝桿菌的菌群，但容易發生交叉污染，假陽性率較高[2,18-19]。

2.基因檢測技術：對結核病及耐多藥結核病(MDR-TB)具有較高的診斷價值，可指導抗結核藥物的選擇。(1)GeneXpert Mtb/RIF：2 h即能鑒定是否為結核分枝桿菌，以及是否存在利福平耐藥，同時還能鑒定少數幾種非結核分枝桿菌。(2)Hain探針檢測新技術：9 h內即能鑒定結核分枝桿菌復合群與龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等13種常見非結核分枝桿菌，同時確定是否對異煙肼、利福平耐藥[2，20]。另外器官移植、艾滋病、人口老齡化、耐藥結核分枝桿菌、L型結核分枝桿菌的發現等對結核病的診斷和治療提出了新的要求，也給我們帶來了更大的挑戰。

五、病理學檢查

病理標本可通過穿刺活檢、手術等方法取得，取材部位、標本量的多少和切片的制作工藝等均可影響病理學檢查的準確性。結核病發生在不同部位、不同階段，甚至不同患者時其病理表現各不一樣：(1)早期或病變惡化時，以滲出病變為主，表現為漿液性或漿液纖維素性炎癥。(2)在患者感染的菌量少、毒力低或機體免疫力較強時，以增生病變為主，表現為結核結節(結節性肉芽腫)的形成，為結核病的特征性病變。結核結節由類上皮細胞、朗罕(Langhans)細胞、淋巴細胞和少量成纖維細胞構成。當機體超敏反應強時，結核結節中央可發生干酪樣壞死。(3)在患者感染的菌量多、毒力強、機體免疫力低或超敏反應強烈時，以壞死病變為主，典型表現為干酪樣壞死。滲出、增生與壞死這幾種反應常常同時存在，以其中一種狀態為主，另外又可以相互轉化。近年來耐藥結核分枝桿菌的出現和抗生素的不當使用，使結核病的病變組織形態變異很大，出現了大量形態學改變不典型的患者，與其他肉芽腫性疾病鑒別困難[2]。

骨關節結核的藥物治療

一、抗結核藥物治療

目前，骨關節結核化療方案按療程長短可分為標準化療、短程化療等，但是關于其藥物配伍、療程長短等尚沒有統一的界定。

1.標準治療方案：抗結核藥物問世后，經過多年臨床應用和療效觀察研究，逐漸形成了骨關節結核的標準化療方案。即異煙肼300 mg+利福平450 mg+乙胺丁醇750 mg+鏈霉素750 mg每日一次聯合用藥，強化治療3個月后停用鏈霉素；繼續用異煙肼+利福平+乙胺丁醇 9～15個月，總療程12～18個月。

2.短程化療方案：近年來，隨著殺菌和抑菌類抗結核藥物的應用，出現了使骨關節結核的化療療程縮短至6～9個月的短程化療方案。其整個治療過程分為強化期和鞏固期：強化期3個月，建議用5種或5種以上藥物；鞏固期為療程的后3～6個月，建議用3種或3種以上藥物。推薦的化療方案為3HREZS(O)/3～6HRE。最近有作者報道有總療程6個月以下的超短程化療。但因為報道為小樣本回顧研究，缺乏大樣本循證醫學研究，應該持謹慎態度，可能會導致病灶復發及耐藥菌株的產生。

3.耐多藥骨關節結核的治療：耐多藥骨關節結核指至少對異煙肼和利福平耐藥的骨關節結核。作為WHO發布的全球27個耐多藥結核病流行嚴重的國家之一，骨關節結核的耐藥在我國亦不樂觀；而現在對于耐藥骨關節結核國內尚無統一固定的化療方案，因此應考慮骨關節結核患者的特點，制定個體化的抗結核治療方案。在治療上可借鑒耐藥肺結核的治療經驗，同時兼顧骨關節結核的病變特點。筆者建議：(1)一線用藥時間達到或超過3個月而仍未控制病情者，應從二線抗結核藥物或其他有抗結核作用的抗生素中選擇用藥；(2)堅持聯合用藥的原則，包括3種敏感藥或未曾使用過的藥物，強化期由5種以上藥物組成；(3)強化期需延長到3～6個月，療程延長到24個月以上；(4)另外，對可疑耐藥者，術前或術中取標本必須行結核分枝桿菌培養和藥敏試驗，常規做耐藥基因檢測等。

二、骨關節結核局部用藥和載藥的研究

由于目前的抗結核藥物一般療程較長、不良反應較大，如能通過改變現有的抗結核藥物的劑型，達到藥物控釋和局部濃聚的目的，則對減輕藥物的不良反應，增加臨床使用范圍，具有特別重要的意義。秦世炳等[21]報道人工骨載藥(用硫酸鈣人工骨載利福平)，得到一定的治療效果，雖然仍需大樣本的研究來加以證實，但為開展新的給藥方式提供了思路；另外李大偉等[22]報道β-磷酸鈣異煙肼緩釋材料制備的研究，雖然需要繼續增加研究，但給出了很好思路，將來在抗骨關節結核藥物的靶向給藥、藥物控釋及緩釋等研究領域具有廣闊的應用前景。

三、抗骨關節結核藥物的研制進展

目前在臨床上研究應用了如下幾類抗骨關節結核藥物。

1.大環內酯類抗生素：近年來發現，抑制細菌蛋白合成的代表藥物如紅霉素或克拉霉素，許多難治性骨關節結核、感染細胞壁缺損的L型結核分枝桿菌等，易于發揮良好的抗菌作用。

2.氟喹諾酮類藥物及其衍生物：是作用于結核分枝桿菌脫氧核糖核酸(DNA)旋轉酶，致使結核分枝桿菌染色體上的DNA鏈斷裂，并抑制DNA旋轉酶A亞單位，從而抑制DNA的復制、轉錄，達到抗結核的目的，與其他抗結核藥不產生交叉抗藥性，另外臨床試驗亦證明，環丙沙星和氧氟沙星均具有殺滅結核分枝桿菌的良好效果，并與異煙肼、利福平、鏈霉素等聯合應用有相加療效。

3.其他類抗骨關節結核藥物：近年發現的各種細胞因子[如干擾素(interferon,IFN)、白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]、糖皮質激素(如潑尼松和地塞米松等)對結核病都有治療和輔助治療作用，但應加強對這些藥物的藥性和不良反應研究。以上藥物在治療中只是輔助作用，對其療效期望值不高。

骨關節結核手術

骨關節結核的手術方法經歷了時代的變遷，特別是復雜、疑難的脊柱結核大手術經歷了4個里程碑式的階段。

1.單純病灶清除術：20世紀50年代方先之等[23]首先提出單純病灶清除術，成為骨關節結核的手術治療的基本手段；特別是脊柱結核手術治療，方法簡單、縮短療程，開創了手術治療骨關節結核的先河。但由于早期的治療仍倡導以休養為治療理念，需長期臥床；另外脊柱穩定性，以及畸形無法解決，對現在來說只是個姑息手術，僅適用于體質弱不能耐受大手術、沒有合適藥物的嚴重的多耐藥患者，或者以單純膿腫為主的骨關節結核患者。

2.病灶清除術、椎間植骨融合術：20世紀60年代，Hodgson和Stock[24]在病灶清除的基礎上，首創椎間植骨融合術，被譽為“香港術式”，曾作為脊柱結核手術治療的金標準。但是，仍然存在對于畸形患者術前需要長時間的牽引、術后仍沒有合理支撐、局部穩定性不足、術后長時間臥床、畸形矯正不足等缺點。

3.早期的一期或二期前、后路病灶清除+椎間植骨融合：20世紀80年代，為解決上述缺點，開展了前路病灶清除、椎間植骨，一期或二期使用前、后路內固定，增加了病變節段的穩定性，有效地防止了術后后凸畸形的發生；并可維持脊柱生理曲度，內固定與病灶隔離；其安全療效已得到肯定，應用比較廣泛。國內多家雜志報道的脊柱結核內固定術在脊柱結核治療中應用，取得了很好的治療效果，但仍存在創傷大、手術時間長、手術技術以及同行間對內固定應用的懷疑等一些問題。不過，該術式在臨床的應用，對促進脊柱結核手術水平的發展，起著深遠的影響。

4.一期病灶清除、植骨，前或后路內固定：2000年后，隨著內植物的快速發展和對結核分枝桿菌特點的深入研究，結核分枝桿菌和鈦合金的很好兼容性，為病灶區使用內固定提供了高安全性和有效性；同時由于臨床大量的應用與報道，被醫務工作者逐漸接受。該種一期手術方法可以有效地盡量清除病變的結核組織，重建脊柱及關節的穩定性，防止術后畸形矯正的丟失和最大幅度恢復關節功能；同時手術和麻醉時間縮短、創傷少，有利于患者恢復。但由于受醫院條件、個人技術條件和手術難易程度等限制，有一大部分醫院、特別是結核病專科醫院的內固定技術需要進一步提高。

隨著科技的發展和人們對骨關節結核認識的提高，到底是選擇前路、后路、前后路聯合和分期手術，應綜合分析患者的病情、醫生的習慣和醫院條件等，根據個性化治療方案選擇最佳手術方案[25]。許建中、秦世炳等帶領的團隊[26-30]對頸椎、胸椎、腰椎、骶椎等部位的入路方式、前后路手術方法、手術時機及手術適應證做了大量的研究，并做了一些交流和討論，在業界取得了一定的認知度，但仍存在爭議。

當前的任務和近期的工作重點

骨關節結核由于患病率低，各級診療機構均可診治，導致流行病學資料統計困難。希望在信息技術蓬勃發展的今天，我們能夠借助大數據潮流的東風，做好全國骨關節結核基線數據的調查與統計工作，為日后骨關節結核防治工作的深入開展打下堅實基礎。同時，希望借助中國防癆協會結核病臨床專業委員會骨關節結核學組成立的契機，集合國內有實力的醫院與資深專家教授的影響力，從多中心研究數據的統一收集開始，為最終建立全國共享的骨關節結核患者診療、科研與教學數據庫走出堅實的一步。

由于骨關節結核早期確診困難，以及隨之造成的復雜病情患者多見的特征，臨床醫生難以較快積累經驗，有必要在國內有實力的專科醫院和綜合醫院骨科之間及早開展多中心的臨床科研及診療協作，制定及修訂符合中國特色的骨關節結核診療指南。20世紀末人工關節置換及脊柱內固定技術帶來的骨科技術革命為骨關節結核的手術治療打開了一扇光明的窗戶，我國把握住了這一波技術革新的脈搏，為國內骨關節結核診療專業的發展作出了重要貢獻。但隨之也帶來了一系列的問題，比如人工關節置換適應證選擇，脊柱內固定技術具體操作規范的細化等均有待于學者們集思廣益、去粗取精地深入進行細致研究。另外，隨著3D打印技術在骨科領域的應用，我們迎來了骨關節結核患者個人定制內植入物時代。隨著我們致力于這方面的研究和付出，國家與社會各界的重視，以及還將不斷進行的材料、手術方法、檢測技術等的革命，將助力骨關節結核診療專業的蓬勃發展。

總之，隨著技術變革與醫學理念的不斷革新，我們骨關節結核診療領域的工作需要迎頭趕上。在追逐世界先進潮流的同時，立足于國內現狀，做好日常診療工作，開拓科研新領域，并培養新一代的年輕醫生。為此，我們將奮斗終生。

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