我國結核病化療藥物不良反應的防治現狀與進展

雷建平

藥物不良反應(adverse reactions to drug或adverse drug reaction， ADR)按照WHO國際藥物監測合作中心的規定，系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的與用藥目的無關的反應。我國現在使用的ADR概念是指合格藥品在正常用法、用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應[1]。排除偽藥劣藥等藥品質量問題造成的損傷，有別于藥原性疾病(包括ADR和超量、誤服、錯用等情況下導致機體器官、功能障礙的疾病)，也有別于藥品不良事件(指在藥品治療期間所發生的任何不利的醫療事件，不一定與所用藥品存在因果關系)[2]。ADR已經是干擾結核病防治策略的重要因素之一[3-4]，ADR客觀存在、有的是難以預測的，其中可預測的是可以努力減少的，有必要引起全社會的重視。

我國結核病化療ADR防治工作大體上處于國際上相近水平[5-9]

萬方數據庫1998年1月至2014年6月共檢索到抗結核ADR 582條相關文獻。包括研究性論文(含基礎研究、流行病學調查和臨床研究)；綜述性文獻；述評和專家筆談；個案報告。內容涉及以下6個方面：(1)結核病化療ADR的發生概率及分布及其對結核病防治策略的影響；(2)ADR的原因調查：包括藥物因素(藥物本身因素和市場干擾因素)、導致ADR的患者自身因素、類赫氏反應、醫護人員因素、政策和管理措施因素等；(3)ADR的發現方法和診斷措施探討(包括抗結核ADR的臨床表現，特別是早期臨床表現調查；病史采集的基本要求；合理的實驗室檢查項目設定；實驗室檢查條件和檢測質量要求；ADR的診斷、分型和嚴重程度判斷標準的設定等)；(4)處置和治療方法探討(包括防止ADR的預防性用藥的可能性、可行性和合理性，發生ADR后停用抗結核藥物的判斷標準，藥物毒性反應時如何調整化療藥物和化療方案，不同類型過敏反應的處置，重癥ADR的處置)；(5)基礎研究：包括ADR發生原因的基礎研究，診斷分類的基礎研究，治療措施的臨床應用基礎研究；(6)防范措施探討(包括加強醫護人員培訓，加強防護知識的宣傳教育，規范病史采集內容，規范實驗室檢查項目，加強基礎研究并將新技術投入臨床，盡早制訂防治專家共識和指南)。

結核病化療ADR的發生概率及其對結核病防治策略的影響[4-5,10-17]

一、抗結核ADR發生率

各學者研究的對象、區域不一致，結果不一，在9%～48.1%。

二、ADR的類型

高尿酸血癥占ADR的56%左右[10]；我國抗結核藥所致藥物性肝損傷(DILI)的發生率較高，為8%～30%，占ADR的55.8%左右，歐美國家DILI占急性肝衰竭病因的30%～40%[18-19]；過敏反應占ADR的3.4%～17.8%(其中藥物性皮炎9.6%～17.8%,藥物熱1.2%～3.3%,流感綜合征1.1%)；血液系統ADR是ADR中較常見和較嚴重的一種，抗結核藥物致血液系統異常發生率占ADR的3.3%～10.0%，幾乎所有的抗結核藥物都能引起血液學異常[20-21]，包括粒細胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制和溶血；腎損傷占2.2%左右；視力下降占2.2%左右；心悸占2.2%左右；電解質異常占2.2%左右；神經系統ADR占1.1%～5.11%、等[3-5,10-17]。危及生命的ADR主要是肝損傷和過敏反應中的Ⅱ、Ⅲ 型超敏反應(包括急性溶血和急性肝、腎功能損傷)[19-21]。

三、ADR的發生時段

第1～2個月ADR發生率較高，從第1～24周總體呈逐漸減少趨勢，也有報告70%的ADR發生在第1個月內[3-5,10-17]。

四、ADR對結核病防治策略的影響

(1)導致不規范的抗結核治療和治療風險甚至導致患者死亡。有報告23.7%的ADR導致患者病程延長、病情惡化和死亡(其中肝損傷死亡占ADR者的2.6%)。肝損傷主要導致治療中斷，胃腸道反應主要導致服藥方式改變，神經系統和骨關節損傷主要導致治療藥物的更換[4]。ADR是導致不規則治療最多見的原因[3]。(2)增加住院、診斷治療ADR和護肝藥物費用，增加患者經濟負擔同時也增加社會負擔[4]。

結核病化療ADR的發生原因調查[11-32]

一、藥物因素，包括藥物本身的因素和市場干擾因素

(一)藥物本身的因素

1.異煙肼(INH)[19-20]：(1)可與維生素B6竟爭或與維生素B6結合而排出造成維生素B6缺乏，從而影響脂肪代謝，導致神經髓鞘變性、髓磷脂碎裂，出現周圍神經炎，與個體慢乙?；愋陀嘘P。(2)異煙肼分子中肼基造成中樞神經組織中維生素B6缺乏，減少組織內γ-氨基丁酸和5-羥色胺的合成，影響中樞神經系統。(3)異煙肼可抑制部分患者的單胺氧化酶，使組胺在體內蓄積，影響血壓、呼吸、心率及外周血管系統。(4)異煙肼代謝產物乙酰肼通過肝細胞內微粒體酶轉變成反應介質，與細胞蛋白結合導致肝細胞變性和壞死，引起藥物性肝炎。

2.利福平(RFP)[19-23]:(1)屬大分子藥物，主要經膽汁排泄，其膽汁中濃度可為血漿的2000倍，主要干擾膽紅質和葡萄糖醛酸結合及排泄，導致血非結合型膽紅質增高、黃疸和排泄色素功能受損。(2)在免疫低下特異質者尤其易發生急性淤膽性肝炎。(3)利福平結合在血漿大分子上形成復合抗原，促使抗利福平抗體產生。這種抗原抗體復合物形成后，當利福平一次較大劑量使血中藥物濃度驟然升高，而利福平抗體相對較少時，引起一系列免疫損傷，累及或直接損傷肝、腎、血液等組織或細胞。(4)利福平對維生素K依賴性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)和非維生素K依賴性凝血因子均有影響，不但可導致凝血因子合成減少且可使凝血因子活性降低。(5)直接的刺激作用引起胃腸道反應。

3.乙胺丁醇(EMB)[20,24-25]：乙胺丁醇視神經損傷機理尚不完全清楚。(1)早期視力嚴重損傷主要是乙胺丁醇的L-異構體的毒性作用。動物實驗發現銅、鋅減少，由于乙胺丁醇對這些陽離子的鰲合作用使之對某些酶及輔酶的活性有重要影響。不良反應發生率與血中乙胺丁醇濃度的關系不大，但與每日量有直接關系，每日量越大，發生率越高。(2)乙胺丁醇對一些酶的活性抑制還可引起末梢神經病變。(3)少見類似前庭神經毒性反應。

4.吡嗪酰胺(PZA)[12,20,26]：(1)最常見的是高尿酸血癥，是由于吡嗪酰胺的代謝產物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的清除而導致血清尿酸濃度增加。(2)可促使原有痛風癥者痛風急性發作。使用吡嗪酰胺者出現關節癥狀的比例為14%，它和血尿酸濃度的高低無一定關系，與個體耐受性和敏感性有關。(3)以前大劑量使用吡嗪酰胺對肝臟的不良反應是較大的，吡嗪酰胺通過影響蛋白質合成等環節使肝細胞胞漿膜或亞微細胞器受損，導致細胞膜的完整性喪失，進而肝細胞發生變性和壞死，目前常規劑量治療，吡嗪酰胺的肝毒性已極為少見。(4)胃腸道直接剌激反應仍常見。

5.一線組合藥[27-31]：具有前四種藥物的毒性。一些報告提示，組合藥由于在個體化方面受到限制，ADR發生率高于散裝藥聯合使用。

6.對氨基水楊酸(PAS)[19-20,32]：(1)口服對胃的直接刺激作用較大。(2)對氨基水楊酸在肝內代謝，存在與異煙肼、利福平對乙?；D移酶的競爭，可降低異煙肼和利福平的乙酰化速率，增加肝毒性。

7.對氨基水楊酸異煙肼(Pa)[19,33-34]：ADR顯著小于單用對氨基水楊酸或單用異煙肼。偶有頭暈、頭痛、失眠、發熱、皮疹、惡心、乏力、黃疸、周圍神經炎、視神經炎及血細胞減少等ADR發生。

8.丙硫異煙胺(Pto)[19,32]：經腎排泄，與異煙肼及其他抗結核藥物合用時可能加重其ADR。以胃腸反應較多見，可引起肝損傷。少數患者可有糙皮病癥狀、舌炎、口角炎、角膜炎、精神抑郁、失眠、多發性神經炎、抽搐、復視等及致畸胎作用。大劑量應用，可引起體位性低血壓。偶可引起痤瘡、色素沉著、脫發、皮疹、紫癜、男性乳房發育、甲狀腺增生、月經紊亂等。

9.氨基糖苷類[20,35]：(1)耳毒性。包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經損傷。耳毒性直接與其在內耳淋巴液中藥物濃度較高有關，可損傷內耳柯蒂器內、外毛細胞的能量產生及利用，引起細胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細胞損傷。(2)腎毒性。氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。(3)神經肌肉阻斷。最常見于大劑量腹膜內或胸膜內應用，也偶見于肌內或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+絡合，使體液內的Ca2+含量降低或與Ca2+競爭，抑制神經末梢乙酰膽堿的釋放，并降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，造成神經肌肉接頭傳遞阻斷，可引起呼吸肌麻痹甚至呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重癥肌無力患者更易發生。(4)少見皮疹、發熱、血管神經性水腫及剝脫性皮炎等超敏反應。

10.氟喹諾酮類藥物[19,36]：氟喹諾酮類藥物報告最多的ADR為全身性損傷?？捎羞^敏反應包括多形性紅斑、光敏性皮炎和過敏性休克，包括Ⅳ型過敏反應剝脫性皮炎、大皰性皮疹等。氟喹諾酮類藥物可通過血腦屏障，神經和(或)精神系統損傷較為突出，但其導致患者死亡或出現后遺癥的患者報告較少。不同氟喹諾酮類藥物的皮膚及其附件損傷構成比存在差異，其中以司帕沙星最為突出,其皮膚損傷導致患者死亡或出現后遺癥的患者報告也較少。氟喹諾酮類藥物在腎內濃度較高，在尿液中溶解度降低可析出結晶，引起結晶尿、血尿，可能引起腎損傷，嚴重者可導致急性腎功能衰竭。左氧氟沙星引起肌肉痛較常見，偶有引起肌腱斷裂的報告。

11.氯法齊明(Cf)[37-38]：(1)本品為紅色化合物，具有親脂性，易在脂肪組織中沉積，75%～100%的患者皮膚和結膜皆可變色。(2)抗膽堿作用可使汗液、淚水減少。部分患者可出現胃腸道反應。(3)服用含藥母乳的嬰兒，亦可發生色素沉著。

12.克拉霉素(Ct)[39-40]：(1)幾乎所有的抗生素包括大環內酯類都可能會導致輕度至危及生命的假膜性腸炎?？死顾爻扇俗畛Ｒ姷腁DR是胃腸不適，如惡心、消化不良、腹痛、嘔吐和腹瀉。(2)克拉霉素主要由肝臟排泄，可引起肝轉氨酶短暫升高、嚴重但可逆轉的黃疸或無黃疸的肝細胞性和(或)膽汁淤積性肝炎。(3)其他ADR包括頭痛、味覺異常等神經精神癥狀。(4)可發生過敏反應、牙變色、可逆性耳聾、靜脈炎、QT間期延長、室性心律失常。對肝功能損傷的患者應慎用，中度至嚴重腎功能損傷的患者也應慎用。

13.阿莫西林-克拉維酸鉀(Amx-Clv)：與青霉素G有交叉過敏反應。本聯合制劑發生皮疹反應率低于單獨使用阿莫西林，胃腸反應高于單獨使用阿莫西林[41]。個別患者發生肝功能異常及黃疸。有報道還可引起抗人球蛋白試驗(Coomb 試驗)陽性。約有1%患者使用本聯合制劑后引起白色念珠菌的二重感染。

14.利奈唑胺(Lzd)[42-44]：(1)利奈唑胺常見的ADR為胃腸道癥狀、頭痛及皮疹等。(2)發生率較高的嚴重ADR為骨髓抑制(包括貧血、各類血細胞減少和血小板減少癥等)、神經系統ADR(周圍神經病和視神經病甚至失明)、心律失常。(3)由于利奈唑胺能夠結合到人的線粒體核糖體上,從而抑制線粒體蛋白合成,導致乳酸中毒。(4)可致口腔、陰道念珠菌病、真菌感染、瘙癢。這些ADR主要出現在用藥時間超過28 d的患者。(5)利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物(包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)的患者中，有5-羥色胺綜合征的報道。

15.環絲氨酸(Cycloserine)[45-46]：環絲氨酸的ADR主要表現在神經和精神方面，如頭痛、頭暈、構音障礙、嗜睡、驚厥、記憶力下降、緊張癥、精神抑郁、妄想癥、精神分裂和自殺傾向等，大劑量環絲氨酸可增加維生素B6的腎臟清除率，導致維生素B6缺乏?？梢鹞改c道反應：惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉和藥熱。我國的環絲氨酸ADR發生率較低，但當與其他神經毒性藥物(異煙肼、乙硫異煙胺)聯合使用時ADR增加。

16.貝達喹啉(Bedaquiline)[47]：在二期臨床試驗中僅發現貝達喹啉有惡心等輕微ADR，但另有研究提示貝達喹啉可導致心律異常及更高的死亡率。貝達喹啉產品說明書中警示該藥物可能影響心電活動(QT間期延長)，可能導致異常和潛在致命心臟節律。臨床試驗中貝達喹啉可使肝轉氨酶升高，大劑量可致肝功能減退。

17.利福噴丁(Rft)[48-54]：1998年即被美國列入抗結核病化療藥物[51]。本品親脂性強，蛋白結合率近100%，其血液中游離藥物濃度和肝臟中聚集的濃度都低于利福平。臨床研究提示其療效好于利福平，而ADR遠低于利福平，少數患者可出現白細胞、血小板減少，丙氨酸轉氨酶升高，皮疹、頭昏、失眠等。胃腸道反應較少。尚未發現流感癥候群和免疫性血小板降低，也未發現過敏性休克反應。說明書上介紹本藥與利福霉素類有交叉過敏反應，臨床研究發現已發生利福平過敏反應患者改用利福噴丁時發生過敏反應率僅4.8%[54]。利福噴丁和利福平一樣具有強大的肝藥酶誘導作用，有可能使同時使用的其他藥物效價降低甚至失效而誘發相應的ADR。

18.利福布丁(Rfb)[55]：肺部病變局部組織血藥物濃度比血漿濃度高5倍以上，具有親脂、易透過細胞壁的特性。ADR少于利福平，可有嗜中性白細胞減少癥、藥物性肝炎和眼葡萄膜炎及胃腸道不適，國內尚未見利福布丁引起ADR的報告，說明書上也未做不良反應的說明。由于利福布丁的肝藥酶的誘導作用遠低于利福平和利福噴丁，如果用利福布丁替代利福平和(或)利福噴丁，可大大降低利福平和利福噴丁引起的ADR。筆者曾處理使用利福平或利福噴丁引起降壓藥失效高血壓危象9例、糖尿病胰島素控制失效3例、抗乙型肝炎病毒治療后病毒拷貝數轉陰性后再次復陽2例，經改用利福布丁后血壓得到穩定、糖尿病得到控制、抗病毒藥不變的情況下乙型肝炎病毒拷貝數在1～2個月內再次轉為陰性。

(二)藥物劑量

與血藥濃度直接相關，更與藥物的游離濃度有關、與藥物在肝、腎、神經等組織內的濃度相關[19]。

(三)藥物聯合因素[19,56-57]

1.抗結核藥物聯合使用的影響：異煙肼、利福平、對氨基水楊酸在肝內代謝均需乙?；D移酶，代謝形成酰胺化合物，彼此之間存在酶的競爭，對氨基水楊酸可降低異煙肼乙?；俾剩黾痈味拘?。利福平是肝微粒體酶誘導劑，可增加肝微粒體酶活性，加快異煙肼代謝，增加異煙肼毒性。

2.合用非抗結核藥物的影響：異煙肼、利福平與乙酰氨基酚(撲熱息痛)合用，是招致肝損傷明顯加重的潛在原因。細胞色素P450(CYP)的誘導劑如苯巴比妥和乙醇可加強乙酰氨基酚的肝臟毒性。利福平可誘導產生CYP3A4，CYP3A4在肝臟微粒體內使乙酰氨基酚轉化為對肝臟毒性很強的N-乙酰-P-氨基苯唑酮。異煙肼類可誘導CYP2E1酶活性增強，該酶參與乙酰氨基酚氧化，生成有毒代謝產物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亞胺。合并使用其它主要在肝內代謝或影響肝臟代謝的藥物，如全身麻醉藥或其他能誘導肝微粒體酶的藥物如安定、巴比妥等，加重肝臟負擔，對女性影響更明顯。

3.藥物劑量過大：目前常規劑量治療下，異煙肼和吡嗪酰胺極少出現肝毒性反應。

4.抗結核治療同時不合理地大量合用多種抗菌素和其他藥物：使抗結核治療中ADR發生的概率增加。

5.不適當地使用免疫增強劑：可增加藥物過敏反應或類赫氏反應的概率。

(四)藥品市場干擾因素

包括藥品質量、各成分比例不合理的組合[2,19]。

二、患者因素

1．基因型相關性：肝藥酶特征與患者基因型有關，過敏特異質、免疫低下特異質和代謝特異質均與患者基因型有關[18-22]。

2．基礎疾病：有神經、胃腸、肝膽、腎臟、血液等器官或系統相關疾病及營養不良患者，抗結核治療中更容易出現相應器官或系統的ADR[19-21,58]。

3．生活習慣：不良生活習慣也是導致ADR的原因之一。如嗜酒者易出現肝損傷[17,19,58]，喜食高蛋白、海鮮、河鮮食品者易出現高尿酸血癥。

三、類赫氏反應

既不屬于藥物對人體的毒性反應，也不屬于機體對藥物的過敏反應，但也屬于過敏反應的范疇。“類赫氏反應”是機體對結核分枝桿菌分解產物——變應原的持續型Ⅰ型過敏反應(有學者稱為超敏反應性炎癥或遲緩型Ⅰ型過敏反應)[19-20]。

四、醫護人員因素[19]

(1)醫護人員的知識局限，對ADR相關危險因素、應檢查的實驗室項目、診斷和防范方法缺乏了解或了解不足。(2)不能正確地把握降低醫療費用和合理檢查的尺度。放棄了必要的檢測和監測。(3)對規范化治療的概念存在認識誤區。不知道必須遵循一般原則和個體化相結合的原則，片面地將一般原則當作規范化原則。(4)未能及時發現和治療基礎疾病和全身性疾病。(5)免疫調節劑的使用不合理[19,56-57]，在結核病炎癥反應高峰期得到有效控制之前使用免疫調節劑，可增加類赫氏反應和過敏性炎性損傷的發生。

五、政策和管理措施因素[19]

1. 防治策略中缺乏控制抗結核ADR的內容：目前國家結核病防治策略主要是依據世界衛生組織的發展中國家的結核病防治策略，其目標是用有限的資源控制結核病傳染源(主要治療和管理排菌患者)，并治愈盡可能多的患者，但ADR常會影響防治策略的實施效果。因此，防治策略中應重視抗結核ADR的控制。

2. 使用抗結核藥物之前的檢查項目和治療中的應監測項目缺乏規范指導：許多臨床檢測項目應列入監測管理范疇。臨床工作者缺乏指南的指導，抗結核治療中ADR監測項目開展主要取決于醫生的臨床經驗，給抗結核治療中可能發生的ADR留下了隱患。

3. 對醫務人員培訓不足：以致許多醫務人員特別是基層醫務人員對于結核病治療中ADR的危險因素及防范措施認識不足。

4. 組合藥問題：對當前“規范化”的概念有必要重新認識。其實對任何一例患者的治療都存在一個“一般原則”和“個體化原則”相結合的問題?！耙话阍瓌t”和“個體化原則”相結合才是較為完整的規范化。我國廣大群眾愚昧無知的文盲時代已經過去、無醫保的時代已經過去、法盲時代已經過去。組合藥制劑是我國經濟發展特殊時期的特殊產物，這種措施為根據治療中產生的ADR采取個體化治療設置了障礙。而且現有組合藥品種較多，有的各藥配置比例不合適，不僅可能增加ADR的發生率，還為誘導耐藥結核病形成埋下伏筆。

5. 藥品說明書不合理：如異煙肼說明書上標明最大劑量不可超過300 mg/d，氟喹諾酮類藥物及一些新上結核病臨床的藥物說明書上沒有說明可用于結核病治療，氨基糖苷類說明書上都標明只能短期使用。利福噴丁說明書上標明應餐前1 h 空腹服用，但由于利福噴丁的親脂性，國外推薦給予高脂和少量碳水化合物的早餐后服用本品可提高生物利用度。一些情況下按說明書使用不利于患者的治療，這會拷問醫生的職業良心，突破說明書的說明使用又給臨床醫生帶來巨大的醫療壓力和風險，實事求是地提供和審查說明書也是新的重要責任。

6. 還沒有針對抗結核治療中ADR的補償機制：一旦發生ADR或死亡患者，常令結核病防治機構陷入醫療糾紛，影響到國家結核病防治規劃的落實。

ADR發現方法和診斷措施探討

一、熟悉抗結核ADR的臨床表現，特別是早期臨床表現

1．周圍神經炎：以往多由異煙肼引起，現在異煙肼使用常規劑量不發生或極少發生周圍神經炎。當每日12.5～15.6 mg/kg，則周圍神經炎發生率為10%～15%，見于慢乙?；瘋€體。臨床表現為末端感覺障礙[19-20]。

2．中樞神經系統ADR：可見于大劑量使用異煙肼、氟喹諾酮類、氨基糖苷類或原有神經系統基礎疾病者[19-20,35-36]，主要表現為興奮、欣快感、記憶力減退、注意力不集中、頭痛、眩暈、失眠、嗜睡、幻覺、震顫、抽搐、椎體外系外反應等，嚴重者出現癲癇大發作、甚至精神失常、意識障礙等。

3．組胺在體內蓄積：可見于大劑量使用異煙肼，可使動脈擴張，毛細血管滲透性增強，血漿滲出，皮膚潮紅，皮疹，平滑肌痙攣；并可有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、眼結合膜充血；甚至呼吸困難、血壓、心率加快等。當服用異煙肼而又食用含組胺較高的魚類時，易誘發組胺蓄積的毒性反應[19-20,24]。

4．藥物性肝炎:具有一般肝炎的臨床表現和肝功能檢查的異常[16-20,58]。發生率約為8%～30%，輕度表現為不思飲食、惡心、嘔吐、肝區不適，肝功能檢查可發現異常。重度患者多發生于有肝臟基礎疾病、年齡較大、全身營養狀況較差者，檢測提示膽紅素及丙氨酸轉氨酶顯著升高，臨床癥狀表現為惡心、嘔吐、高熱、黃疸、肝大等癥狀甚至肝衰竭表現。

5．胃腸道反應：最常見于對氨基水楊酸、吡嗪酰胺，其次為利福平，其他藥物相對較少。表現為不思飲食、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等，需檢查排除肝損傷因素[20]。

6.皮膚損傷：表現為皮膚瘙癢、呈紅棕色、皮疹等，多見于持續型Ⅰ型過敏反應。剝脫性皮炎與大皰松解性皮炎屬于Ⅳ型過敏反應[20]。氯法齊明使用者75%～100%患者皮膚和結膜皆可變色，皮膚先呈微紅色，發展為赤褐色，麻風損傷部位著色更深，可呈紫紅，青灰甚至發黑，著色深淺因人而異，劑量大，用藥時間長，著色深，尿、痰和汗液亦可呈紅色，停藥后漸緩消失[37]。

7．關節和肌肉疼痛:多發生于使用吡嗪酰胺、左氧氟沙星的患者[19-20,26,36]。

8．血細胞減少：包括白細胞、紅細胞、血小板單系或多系減少，常出現于利福噴丁或利福平化學藥物治療中，化療期間應定期檢查血常規，需檢查排除血液及造血系統相關疾病[10,20-21]。

9．視力視覺異常：表現為眼部不適、流淚、畏光、視覺異常等。常出現于乙胺丁醇治療中[20,24-25]。

10．聽位神經障礙：多見于使用氨基糖苷類抗生素者，前庭神經功能障礙表現為頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調；耳蝸聽神經損傷表現為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾[20,35]。

11．神經肌接頭阻斷表現：見于大劑量使用氨基糖苷類抗生素者，可導致呼吸抑制，重癥肌無力，癱瘓等[20,35]。

12．高尿酸血癥：主要見于使用吡嗪酰胺的患者，少數見于使用乙胺丁醇及高蛋白飲食的患者。常使原有痛風癥患者的痛風發作；當血尿酸值接近2倍上限值時可引起尿酸鹽結晶造成腎損傷[12,20,26]。

13.腎毒性：通常表現為尿頻、少尿、結晶尿、尿液混濁、蛋白尿、管型尿、血尿、面部水腫等腎炎表現，嚴重時可導致腎功能降低，甚至出現氮質血癥和腎功能衰竭。其中，環丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星的血尿報告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭患者所占比例相對較高[20,35-36]。

14.過敏反應的臨床表現：速發型Ⅰ型過敏反應可表現為過敏性休克和呼吸道血管神經性水腫性呼吸困難；持續型Ⅰ型過敏反應可表現為藥物熱、藥疹、多形性紅斑、光敏性皮炎；Ⅰ型過敏反應者可檢測到嗜酸粒細胞或(和)IgE抗體升高。Ⅱ型過敏反應可表現為血細胞的破壞，可檢測到IgG或(和)IgM升高，補體總水平常不升高；Ⅲ型過敏反應常表現為肝、腎等器官損傷的表現，可檢測到IgG或(和)IgM或(和)IgA升高，同時補體總水平升高；Ⅳ型過敏反應主要表現為剝脫性皮炎和大皰松解性皮炎，可檢測到T淋巴細胞的異常升高[20]。

15．免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝損傷：主要表現為淤膽型肝炎[19-20]。

二、完善病史采集內容

使用抗結核藥物前應當全面詢問患者的個人史、既往史、基礎疾病特別是可能影響肝、腎、血液功能的相關全身性疾病。包括：(1)飲食習慣；(2)飲酒史；(3)各型肝炎史，特別是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潛在感染史；(4)膽管疾病史；(5)營養不良有關病史；(6)內分泌及代謝性疾病史；(7)引發肝臟病變的寄生蟲接觸史及發病史；(8)中毒史；(9)用藥ADR史；(10)過敏史及過敏性疾病家族史；(11)是否有便秘；(12)腎臟疾病史；(13)血液病史；(14)消化疾病史；(15)神經精神病史；(16)皮膚病史；(17)心血管病史及肺結核之外的呼吸病史；(18)當前是否在服用治療其他疾病的藥物，等等。

三、完善實驗室檢查項目、改善實驗室檢查條件和提高檢測質量

僅僅血、尿、大便三大常規和肝腎功能、影像學檢查是不夠的，應完善肝、腎、營養、代謝等基礎疾病和過敏性疾病的相關檢查。

四、ADR的診斷、分類和嚴重程度判斷

1．ADR的診斷：需根據所出現的ADR的臨床表現、用藥史及所用藥物可能出現的ADR、既往史、實驗室檢查等資料分析作出判斷，臨床實際工作中常存在較大困難，需要形成指南或專家共識。

2．ADR的嚴重程度：一般分為3類。(1)輕度：癥狀輕微，一般不需要特殊治療，也不必停藥；(2)中度：有較明顯癥狀，對器官和功能有一定損傷，需治療處理和(或)停藥；(3)重度：病癥重，可引起對器官和功能顯著傷殘，甚至危及生命，需住院治療，有的應及時搶救[2]。實際工作中，目前的分類法缺乏可量化的客觀標準，主觀判斷差異巨大，同樣需要通過指南或專家共識來規范其具體的可量化的客觀標準。

處置和治療方法探討

當患者發生抗結核ADR時常用的處理辦法有：(1)密切觀察暫不做特殊處理；(2)改變用藥方法或途徑；(3)進行對癥或拮抗治療；(4)停藥觀察；(5)住院治療或搶救。主要根據ADR嚴重度，患者狀況、年齡、結核病病情、合并癥等情況綜合分析確定，但其中ADR嚴重程度是首要考慮的問題。在什么情況下應該停藥是實際工作中常遇到的難題，太積極的停藥會影響化療工作的順利進行，不適當的堅持治療會給患者健康帶來更大的損傷，甚至危及生命。目前亟需提出一個較為詳細的指導原則，使廣大結核病防治工作者有所依據[2]。

一、防止ADR的預防性措施

1.預防性用藥的可能性、可行性和合理性：這仍然是一個存在廣泛爭議的問題。關于護肝藥的預防性使用，有學者對國內外抗結核治療時給予預防性保肝藥物的臨床試驗進行了系統評價，結果表明：文獻的質量較差，且局限于小樣本、無安慰劑對照和非盲法的臨床試驗，研究多為陽性結果，存在發表偏倚；沒有進行特定人群與一般人群的亞組分析，因此也無法確定是否在某些人群中預防效果更好。對于不存在高危因素的患者，原則上不推薦給予預防性保肝治療[18]。

2.采取某些預防性措施是有益的[16-17,19-20,58-74]：(1)詳細詢問病史和合理的實驗室檢查可為我們采取合理的預防性措施提供依據；(2)有痛風史者不使用吡嗪酰胺；(3)有神經精神病史者使用異煙肼應慎重，可同時給予相應的保護藥物，或使用對神經系統ADR小的對氨基水楊酸異煙肼替代異煙肼；(4)使用吡嗪酰胺或氟喹諾酮類藥物者，需囑患者多喝水；(5)對乙型肝炎、丙型肝炎同時給予抗病毒治療；(6)有低蛋白血癥者及時給予補充和調整；(7)有肝臟基礎疾病及營養不良者以利福噴丁替代利福平、并酌情給予必要的護肝藥物，淤膽型肝病患者禁用利福平；(8)腎功能不全者慎用或不用腎毒性較大的藥物；(9)老年患者慎用利福平和吡嗪酰胺；(10)因合并其他疾病需要長期服用其他藥物，如抗病毒、控制高血壓、糖尿病者，建議使用利福布丁而不用利福平或利福噴丁，以減少利福平或利福噴丁對肝藥酶的強大誘導作用帶來的ADR。

二、常見ADR的一般處理

1．周圍神經炎：適當使用維生素B6 60～100 mg/次，1～2次/d，與異煙肼的使用時間隔開6 h 以上，可有效控制。

2．中樞神經系統ADR：可使用較大劑量維生素B6控制；原有神經系統基礎疾病者，可聯合使用地西泮(安定)。

3．組胺在體內蓄積：可給予抗組胺類藥物如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等。

4．胃腸道反應：常見于吡嗪酰胺、利福平、對氨基水楊酸等，少數使用氨法齊明的患者也可出現。常見惡心、嘔吐、腹瀉，少數可致腹痛甚至梗阻、消化道出血等，需檢查排除肝損傷因素。其中消化道出血者需暫?？诜帲话銦o需中止給藥，無消化道出血者可給予健胃消食片促進消化(制酸、促進消化道動力藥物口服，如奧米拉唑、多潘立酮緩釋片、健胃消食片等)[19-20,22-25, 33-34]。

5．關節和肌肉疼痛：可更換藥物替代吡嗪酰胺或左氧氟沙星。

6．白細胞減少及血小板減少：需檢查排除血液及造血系統疾病。對此類患者可給予利可君片、地榆升白片等；白細胞總數低于2×109/L者可肌內注射重組人粒細胞刺激因子，血小板低于2×109/L者可使用重組人血小板生成素。

7．高尿酸血癥：結核病治療中應盡量不要進食促使尿酸升高的食物，如：動物內臟、啤酒、白酒、海鮮等。當血尿酸值接近2倍上限值時可引起尿酸鹽結晶造成腎損傷。對于無痛風癥患者，血尿酸值低于2倍上限值的情況下可繼續使用吡嗪酰胺，但要多喝水或蘇打水，也可酌情使用降尿酸藥物如別嘌醇、丙磺舒等，經前述處理仍然血尿酸≥2倍上限值者應停用或替換吡嗪酰胺。

8．使用氟喹諾酮類注意事項：服藥期間應多飲水，稀釋尿液，每日進水量應在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物(如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽)同時使用。

9．藥物性肝炎：關于藥物性肝炎的處理國內外研究較多，至今未能形成指南或專家共識。2013年《中國防癆雜志》與《中華結核和呼吸雜志》分別發表了《抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策》[19](以下簡稱《對策》)和《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[58](以下簡稱《建議》)，體現了我國抗結核藥所致肝損傷的防治研究水平。《對策》和《建議》的基本原則是一致的，就是應積極發現和治療原有肝臟及全身基礎疾病，對有肝臟基礎疾病者應酌情調整更換對肝臟ADR較小的藥物或改變藥物的用量、用法，采取適當的護肝藥物，重癥者需要停用抗結核藥物，甚至需要使用人工肝技術[16-20,58]。

何種情況下停用全部抗結核藥，兩者還存在一定爭議[16,19,58]?！秾Σ摺穂19]中提出ALT≥8倍上限值(ULN)或(和)總膽紅素≥5倍ULN時暫時停用抗結核藥物，給予護肝及利膽藥物治療；《建議》[58]中提出ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN，應立即停用所有抗結核藥物，積極行保肝治療。

何種情況下調整抗結核藥物及給予護肝措施兩者也存在一定爭議。《對策》中提出ALT在2～8倍ULN之間或(和)總膽紅素在2～5倍ULN之間時將利福平更換為利福噴丁，給予相應的護肝藥或(和)利膽藥；每1～2周復查肝功能，并根據肝功能監測的結果確定是否停用吡嗪酰胺或將吡嗪酰胺更換為左氧氟沙星；《建議》中提出ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN，應停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物，進行保肝治療，密切觀察。

兩者對相同處理措施的限值區間不一致。隨后有研究報告[16]證實，《對策》[19]中提出的上兩項措施的限值區間是安全有效的。這一意見能否統一，還有待進一步的探討。

三、停用個別藥物[19-20]

1．視力視覺異常：常出現于采用乙胺丁醇治療的過程中，通常停止給予乙胺丁醇即可緩解，較重者可補充含銅、鋅離子的制劑及營養神經的維生素、微血管擴張劑。

2．氨基糖苷類神經阻斷：導致呼吸抑制，重癥肌無力，癱瘓等情況下，立即給予鈣劑或新斯的明治療。

3．痛風癥：出現痛風癥者，提示已經有尿酸鹽結晶形成，應避免使用吡嗪酰胺并采用適當的降尿酸措施。使用別嘌醇或丙磺舒等藥可能加重肝腎功能負擔，需要更加注意肝腎功能的監測并酌情采取相應的保護措施。對于尚未完成強化期，而吡嗪酰胺又不能使用者，可考慮使用左氧氟沙星替代吡嗪酰胺。

4．位聽神經障礙：使用氨基糖苷類藥物時應避免聯用紅霉素、強利尿劑或順鉑(cisplatin)等其他有耳毒性的藥物，以免增加耳毒性反應。出現耳毒性位聽神經障礙時需立即停用氨基糖苷類藥物，同時給予鈣劑及神經營養劑。

5．重癥中樞神經系統ADR：可停用異煙肼或氟喹諾酮類藥物。

四、不同類型超敏反應的處理[19-20,24,37-38]

1．持續型Ⅰ型超敏反應：藥物熱、蕁麻疹、皮膚瘙癢等屬于持續型Ⅰ型超敏反應，不需要中止抗結核藥物治療，給予抗組胺藥如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等可緩解。

2．速發型Ⅰ型超敏反應：出現藥物引起的過敏性休克、血管神經性水腫導致急性喉水腫窒息、氣管支氣管急性水腫及痙攣致急性喘息和呼吸困難，必須立即停用全部在用的藥物，立即給予腎上腺素、糖皮質激素進行抗過敏、抗休克治療。

3．Ⅱ型超敏反應：引起急性血細胞損傷的超敏反應屬于Ⅱ型超敏反應，必須立即停用全部在用的藥物，立即給予糖皮質激素進行抗過敏治療。這類患者搶救期間不可輕易輸全血或血細胞制品。

4．Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應：伴有抗體和補體同時升高的急性肝、腎等器官及組織損傷屬于Ⅲ型超敏反應；剝脫性皮炎與大皰松解性皮炎屬于Ⅳ型超敏反應，均需立即停用全部在用的藥物，同時使用糖皮質激素抗過敏治療。

五、其他重癥ADR的處置

(1)出現肝衰竭早期表現者，除前面提及的肝損傷處理措施外，應及時進行人工肝治療。(2)出現腎衰早期表現者，應及時停用導致腎損傷的藥物，腎功能衰竭者及時進行腎透析治療。(3)重癥超敏反應的處理見前“不同類型超敏反應的處理”。

六、中斷抗結核治療后的恢復治療措施

(1)導致視力損傷、位聽神經障礙、神經阻斷、痛風癥、重癥中樞神經障礙的藥物，原則上不再使用。(2)確定為導致速發型Ⅰ型超敏反應，以及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應的過敏原的藥物不可再次使用。(3)其他抗結核ADR患者可根據具體情況，在隨后的治療中按逐個試用的辦法逐漸恢復使用。(4)重癥肝損傷患者在肝功能恢復到ALT<3倍ULN和(或)TBIL<2倍ULN時，逐個恢復除利福平之外的抗結核藥物，可用利福噴丁替代利福平。(5)重癥超敏反應者，待超敏反應消失后，先逐個試用未曾使用過的抗結核藥物，然后再逐個試用除利福平之外的其他一線藥物中引起超敏反應較小的藥物。必須在取得患者和家屬同意并簽字的情況下才可進行藥品試用。

展 望

我國防治結核病化療ADR工作已經取得較大的成績，但目前前瞻性多中心的研究還較少，相關應用基礎研究也較少。期望通過加強醫護人員培訓、加強防護知識的宣傳教育、規范病史采集內容、規范實驗室檢查項目、加強基礎與臨床研究并將新技術投入臨床、盡早制訂我國防治結核病化療ADR的專家共識和指南，我國防治結核病化療ADR工作必將迎來更好的局面。

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