結直腸癌肝轉移的綜合治療策略

楊家和

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是世界上常見的消化道腫瘤之一，在美國20世紀40年代末至50年代初結直腸癌是最常見的癌癥死亡原因[1]。無肝臟轉移的結直腸癌患者的五年生存率達到70%～96%[2]，而發生結直腸癌肝轉移的患者,若肝轉移灶不經治療，中位生存期僅為6.9個月，5年生存率為0[3]。若行根治性手術，則中位生存期為35個月，5年生存率為30～50%[4]。

雖然在過去十年(2001～2010年),結直腸癌發病率每年降低3%，但是總體呈現年輕化趨勢，50歲以下人群的發病率升高[5]。我國的上海、北京發病率已接近歐美[6]。根據肝轉移病灶出現的時間不同，可以將結直腸癌分為同時性和異時性肝轉移。

最近20余年來，結直腸癌肝轉移的治療理念發生了很大的變化。但每一種治療手段都有其局限性，單純依靠一種治療手段很難取得理想的效果，因此疾病的綜合治療需要多學科專家組(multidisciplinary team,MDT)參與[7]，需要不同學科對疾病不同時期認識、討論，找到針對某一時間段疾病最佳治療方法。

一、手術治療

盡管只有少部分患者(10%～15%)可以手術治療，但患者若想長期生存或達到治愈目的，手術切除仍是結直腸癌肝轉移治療的一種有效方式[8]，即使已經發生肝或者肺部轉移。

根據2013年結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南[9]手術適應證為：(1)結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；(2)根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉移灶可完全(R0)切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積大于30%～50%；(3)患者全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉移病變。而肝轉移灶的大小、數目、部位、分布、手術切緣不足1 cm[10]，可切除的肝門淋巴結[11]和肝外轉移病灶(包括肺、腹腔)[12]等已不再是影響判斷結直腸癌肝轉移患者是否適宜手術的單一決定因素。

影響結直腸癌肝轉移手術因素包括[9]：(1)結直腸癌原發灶不能取得根治性切除；(2)出現不能切除的肝外轉移；(3)預計術后殘余肝臟容積不夠；(4)患者全身狀況不能耐受手術。

手術切除標準[9]：(1)至少有一條肝臟主要靜脈保留，來保證殘留肝臟(同時性肝轉移)≥50%或(異時性肝轉移)≥30%的血供；(2)理想狀態應切除包括正常肝緣>1 cm的正常肝臟組織，但若轉移瘤位置不好，如位于主要血管附近，則沒必要切除>1 cm正常肝臟組織，只要保證R0切除即可；(3)若沒有肝硬化，且轉移瘤集中在左或右肝葉，則可考慮行半肝切除；(4)推薦應用術中B超來發現術前未發現的腫瘤。

手術切除先后順序：結直腸癌肝轉移可分為同時性和異時性，針對同時性肝轉移患者，關于是否同時切除原發灶和轉移灶，須由豐富經驗的肝臟外科醫生決定[13]。

有一些學者主張行分期切除。原因是，同期切除：(1)增加手術的并發癥；(2)肝臟和腸道受到雙重打擊導致腸道吻合口愈合不良；(3)結直腸切口偏下手術不易顯露肝臟；(4)結直腸手術存在污染的可能；(5)腫瘤生物學不明。

但國內外多數學者認為，同期手術切除和分期手術切除術后并發癥、病死率和吻合口漏發生率相近，1年生存率無統計學意義。Martin[14]等認為同期切除組并發癥的發生率明顯低于分期切除組，但病死率相當。筆者研究發現同期和分期切除術后中位生存時間、術后總并發癥發生率和圍手術期死亡率方面均無統計學差異(P>0.05)。但同期切除可避免二次手術給患者帶來的痛苦和經濟負擔，也可避免手術期間腫瘤增大而失去手術機會的風險，并且患者在心理上容易接受。術后再接受輔助化療，可減低復發率，延長生存時間。當然分期手術也有優點，觀察4～6個月后可以排除肝外轉移灶，肝內隱性病灶變的明顯后再手術，這期間化療可以使腫瘤縮小，同樣可以達到根治的目標，但間隔時間最好不要超過三個月。但在緊急情況下不贊成同時性切除術，因為會增加術后并發癥，如感染[15]。

同時可將手術與射頻、微波等技術相結合，研究顯示[16-17]，外科醫生運用高質量的超聲技術，運用最新的消融方法可成功治療直徑小于3cm的病灶，并且與楔形或亞段切除獲得相似的結果。

一些大型機構的研究已經表明[18]，結直腸癌肝轉移患者采用腹腔鏡下肝切除術的優勢主要體現在減少不良事件及住院總長度，以及對生活質量的全面改善，但此項技術有待繼續發展。

肝轉移癌復發的再次手術：腸癌肝轉移術后仍有2/3的患者可能復發，復發多見于殘肝。Angelica[19]等認為肝切除后的初次復發以單純肝臟和肺復發為主，多部位復發相對較少，因此只要病情允許可考慮再次切除，其療效與首次肝切除相當。更為幸運的是復發后的再切除可獲得與初次切除相似的生存率，且再手術是安全的[20]，若患者發生能切除的肝外轉移，如肺[21]或盆腔[22]則可分期或一并切除。因此對再手術應持積極態度，適應證與初次手術相似。但在解剖性肝切除與非解剖性肝切除對生存率無影響的前提下，由于復發的普遍性，初次肝切除多主張非解剖性肝切除，以保留足夠殘肝量，為再次手術創造條件。一般認為，如果復發灶為彌漫型，局限一葉仍可手術；如果兩葉均有轉移，不主張手術，可考慮其他治療。

不可切除肝轉移灶是否應切除原發灶：對于肝轉移灶不可切除的患者，必須由多學科診療團隊(MDT)來制定診療計劃。若伴有出血和梗阻等癥狀，可選擇原發灶放置支架或原發灶切除造瘺或腫瘤曠置或單純造瘺治療來緩解。而對于沒有任何癥狀的結直腸癌患者，到底是先化療，還是先手術切除原發灶，目前仍有爭議。

2010年Aslam[23]等報道了一組920例轉移灶無法切除的Ⅳ期結直腸癌患者十年的隨訪資料。資料顯示原發灶切除后中位生存時間為14.5個月，明顯高于原發灶未切除的5.83個月(P<0.005)。2011年歐洲的一項多中心研究也表明[24]，原發灶切除者明顯優于先接受化療者。即使接受放化療，原發灶腫瘤仍有活性，達不到治療目的。故從發展趨勢來看，先切除結直腸癌原發灶再針對不可切除的肝轉移灶進行綜合治療療效較好，但仍需更多臨床試驗證明。

二、術前門靜脈栓塞術(portal vein embolization,PVE)

對多發肝轉移灶，經評估后殘余肝臟<30%者或化療對肝臟造成損害且經評估殘余肝臟為30～40%的患者，選擇性門靜脈栓塞術或結扎術使正常肝臟組織代償性增大，從而增加手術切除的可能[25]。同時可避免術后肝功能衰竭的發生。為了減少腫瘤擴散的幾率，建議同時行短療程化療。對于累及雙葉肝的多發轉移灶，Adam[26]等提出分兩次切除，即切除一葉腫瘤，約1～2月后再切除另一葉腫瘤，可以有效防止肝功能衰竭。最近Narita[27]認為TSH(兩階段肝切除)聯合PVE(門靜脈栓塞)或PVL(門靜脈結扎)方法使患者獲得長期生存，患者5年存活率達到50%和一期切除CRLM相似。盡管PVE具有一定局限性，但對CRLM失去手術機會患者帶來了生存希望。

三、化療

(一)新輔助化療

結直腸癌肝轉移患者就診時，僅20%的患者可行根治性切除，術前化療即新輔助化療可提高患者手術切除率。目前最常用[28]的方案是：氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑(mFOLFOX6)；氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+伊立替康(FOLFIRI)；卡培他濱+奧沙利鉑(CapeOX)。轉移灶的早期退縮(early tumor shrinkage，ETS)更是預后的重要指標之一。

Bismuth[28]等分析了不可手術切除的330例患者用FOLFOX方案進行化療，結果顯示53例(16%)患者獲得切除，術后5年生存率為40%。Giacchetti[29]等回顧性分析了389例結直腸癌肝轉移的資料，用FOLFOX方案對151例無法手術的患者進行化療，其化療的有效率達59%，更可喜的是38%的患者做了根治性轉移灶切除術。沒有切除的患者中位生存期為15.5個月，而切除后中位生存期可達48個月。Adam[30]等對新輔助化療長期存活的患者進行分析后認為化療后手術的患者預后與開始可切除者相似。FOLFOX方案與FOLFIRI方案在治療上是互補的，在最初12個月內運用FOLFOX方案治療后，出現腫瘤的進展，則需改為FOLFIRI方案，聯合分子靶向治療或肝動脈栓塞治療[31]。

對于較大腫瘤，術前化療后的殘余肝臟安全體積需要評估[32]。化療后每2～3月通過B超、增強CT、肝臟MRI檢查來評估治療效果[33]。綜上所述，術前化療對不能切除的結直腸癌肝轉移患者是首選，并能帶來較好的預后。

但是Fernandez[34]等，發現用伊立替康和奧沙利鉑治療的患者非酒精性脂肪性肝炎發病比例較高。Brandt[35]等認為奧沙利鉑會導致肝血竇損傷。目前研究顯示所有結直腸癌肝轉移術前化療藥物都可以引起肝臟脂肪變性。Vauthe[36]指出，伊立替康可引起脂肪性肝炎，而本身肥胖者化療后更易出現肝衰竭。Behrns[37]等認為中、重度脂肪肝必然增加手術的并發癥發生率和死亡率。Gomez[38]等發現肝脂肪變性會增加感染在內的術后并發癥的發生率。總之，現有的循證醫學也證明術前化療所致肝臟脂肪變性會增加術后并發癥，特別是大范圍切除肝臟更易發生。因此,術前新輔助治療不應超過6個周期，治療期間應密切隨訪觀察，一旦腫瘤可以切除即應選擇手術，而不應追求“完全緩解”。

(二)輔助化療

結直腸癌肝轉移手術切除后5年生存率可達50%，其中也融合了術后化療的重要性。而術前進行完善的新輔助化療患者，術后化療時間可以相應減少。具體術后化療效果如何，還需要較多的臨床數據來驗證。

(三)局部化療

區域化療具有較高的腫瘤局部藥物有效濃度和較少的全身副作用。結直腸回流均從門靜脈入肝；結直腸癌肝轉移有20%僅在肝而無遠處轉移；CT、MRI均提示轉移性肝癌少血供。從這三點我們在術中從腸系膜血管中置泵，不影響手術的完成，術后也無造成患者痛苦，為術后抗復發治療多一種手段。筆者已經對123例患者采用門靜脈置泵，每月化療一次的方法，目前取得較好預后。

(四)肝動脈灌注化療

考慮結直腸癌肝轉移灶85%血供來自肝動脈，正常肝臟血供主要來自門靜脈，肝動脈供應肝臟新生物，這為轉移性肝癌動脈灌注奠定了解剖學基礎。Vogltj[39]等研究表明，當通過肝動脈局部灌注5-Fu或5-氟脫氧尿(Floxuridine FUDR)時，其局部濃度分別達到全身給藥的100倍和400倍。而藥物作用全身的濃度下降25%～50%，可以增加化療作用而有效的降低全身不良反應。Kemeny[40]等報道一組49例接受HAI聯合系統靜脈化療，化療反應率高達92%(8%完全反應，84%部分反應)。但是Kemeny[41]一項研究表明，在HAI基礎上聯合應用奧沙利鉑或伊立替康再聯合靶向藥物因為膽道的并發癥明顯增加，療效不佳。可以將系統化療與肝動脈灌注化療聯合來提高總體生存率[42]。但有研究顯示，單用肝動脈灌注化療不及系統性化療[43]。

四、生物靶向治療

西妥昔單抗(又稱愛必妥，Cetuximab)是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體。Vancutsem[44]等發現野生型K-ras基因的轉移性結直腸癌患者用FOLFIRI方案+西妥昔單抗的療效好，而突變型加用西妥昔單抗幾乎不起作用。Bokemeyer[45]也發現同樣的結果。用西妥昔單抗+FOLFIRI方案聯合用于一線化療藥物，有效率可達43%～67%，且安全可接受。Koehnec[46]等認為FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗效果明顯優于單純應用愛必妥組。目前認為可以同西妥昔單抗聯合的化療方案包括FOLFOX方案和FOLFIRI方案，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯用。如果在一線治療時已使用了西妥昔單抗，在病情進展后也不建議繼續使用。用西妥昔單抗+伊立替康治療結直腸癌時聯合激素類固醇類和抗組胺藥可以減少輸注相關反應[47]。

貝伐單抗是VEGF單克隆抗體,2004年獲FDA批準一線治療轉移性結直腸癌。2008年ASCO會議上Cunningham[48]等報到了BEAT試驗的初步結果，用FOLFOX方案或FOLFIRI方案聯合貝伐單抗，104例(14.5%)進行了肝臟腫瘤病灶切除，其中81例達到R0切除，提示貝伐單抗聯合化療可以提高有效率。許多臨床研究顯示，貝伐珠單抗+5-FU/LV聯用作為不可切除的肝臟轉移瘤的一線治療[49]。與單用化療相比，貝伐珠單抗+FOLFOX方案或FOLFIRI方案可增加患者的中位生存時間，局部反應率和二次手術率[50]。同時貝伐珠單抗(若一線治療中未用)，可作為腫瘤進展的二線治療方案[51]。但貝伐珠單抗易導致手術出血，并且與切口愈合問題有關[52]。故手術應在最后一次用藥后的6～8周，而術后五周以后才能考慮貝伐珠單抗的使用[53]。雖然分子靶向治療有效，但是尚無數據顯示分子靶向藥物聯用會取得良好效果[54]。

五、局部治療

1.腫瘤內無水酒精注射(PEI)：PEI治療療效與腫瘤大小有密切關系，直徑3～5 cm腫瘤安全消融達50%左右；直徑<3 cm左右腫瘤完全消融可達80%。由于腫瘤組織中的間隔，需要反復多次治療才能達到滅活腫瘤的目的。

2.微波消融(MWA)是一種熱消融技術，<3 cm腫瘤完全消融率達89%～95%，比PEI優，只需一次解決，但價格較PEI貴。

3.射頻消融(RFA)是上世紀90年代中期開始應用于臨床的熱消融技術，但對靠近大血管的腫瘤療效欠佳。RFA伸展的多爪電極易抓破靜脈而引起大出血。單獨使用射頻消融治療肝轉移的存活率僅略微高于其他非手術治療，且用于腸癌肝轉移灶治療時，具有一定的爭議[55]。但它是化療失敗時及術后復發后一種治療方法[56]。但其對肝外器官的熱損傷(尤其是膽囊、腸道)應即時監控[57]。

4.冷凍治療：應用液氮或液氬迅速使腫瘤組織的溫度降至-180℃，這時細胞內所形成的冰晶將會造成機械性的損傷，消融帶邊緣的細胞也會因為脫水或周圍小血管的閉塞而發生壞死。盡管由于冷凍治療嚴格挑選不可切除的結直腸癌肝轉移患者，在一定程度上提高了存活率，但是較高的局部復發率和并發癥發生率(可達35%，包括ARDS和DIC等)限制了該技術的廣泛應用。

六、放射治療

對無法手術切除的肝轉移灶，全身化療，肝動脈灌注和微創治療都無效的情況下可考慮放射治療。由于全肝放射耐受的劑量遠遠低于腫瘤細胞的致死量，因此放射治療對結直腸癌肝轉移僅起到姑息性作用。目前尚無依據表明能控制疾病和延長生存期。如確實需放療，可采用分割和限制肝臟受照射面積，同時將對肝臟轉移瘤的劑量調整至60-70Gy[58]。能使正常肝組織得到足夠的保護，減少放射性肝損傷，不至于產生嚴重的放射性肝病。最近出現的諸如射波刀等立體定向放射治療(SBRT)，對小的(直徑<5 cm)不能切除的孤立性肝轉移灶進行低分割放療，結果是安全有效的，放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的劑量必須在安全范圍，以防止嚴重放射性肝損傷出現[59]。

選擇性內放射(selective internal radiotherapy，SIRT)但其療效并不優于上述各項治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。

七、免疫治療

化療是針對腫瘤細胞而不是干細胞，但復發是由于干細胞的存在。復發后對化療不敏感是因為腫瘤干細胞耐藥機制。

隨著分子生物學和基因工程學的發展，免疫基因治療結直腸癌肝轉移已成為新熱點。有學者研究表明淋巴細胞(TIL)、重組白細胞介素2(rIL-2)和環磷酰胺經門靜脈輸入治療對進展期結直腸癌根治術后患者免疫功能有影響及術后肝轉移有預防作用。使用結直腸癌TIL、rIL-2及環磷酰胺門靜脈輸注能提高機體的免疫功能，對預防中晚期結直腸癌根治術后肝轉移有明顯療效。

八、中醫中藥治療

中醫主張辯證施治、攻補兼施的方法，與西醫相結合，提高機體免疫力，改善患者化療、放療等導致的不適癥狀等。

筆者認為結直腸癌肝轉移綜合治療后，即使肝轉移灶完全切除(R0)，對患者也應進行密切的隨訪，了解有無肝轉移和復發。CEA的測定在后期隨訪中對患者改善預后很有必要[60]，連續CEA的監測對診斷疾病的復發最敏感[61-62]。根據術前腫瘤標記物的升高情況，建議術后2年內每3個月隨訪血清CEA等腫瘤標記物,以后的3～5年內每6個月隨訪1次。術后2年內每3～6個月進行1次胸、腹和盆腔增強CT掃描，以后每6～12個月進行1次，共5～7年。術后1年內應進行電子結腸鏡檢查。若發現異常，需在1年內復查：否則3年內復查。以后每5年1次。如果患者發病年齡小于50歲則應適當增加電子結腸鏡的檢查頻度，對于結直腸癌根治術前因梗阻等原因無法行全結腸鏡檢查的患者.應在術后3～6個月內完成首次電子結腸鏡檢查。

總之，結直腸癌伴肝轉移屬于晚期腫瘤，預后差。近年來，手術技術不斷進步和經驗不斷積累，治療觀念開始轉向支持同時性切除腸原發灶及肝轉移灶的觀點，使結直腸癌伴肝轉移的根治率提高，而且靶向化療藥物聯合化療在臨床應用收到明顯效果，使結直腸癌伴肝轉移患者的預后得到了明顯改善。術后定時復查及時發現復發和轉移及制定進一步治療計劃對患者長期生存及生活質量的提高仍不容忽視。

[1] Siegel R,Ma J,Zhaohui Z,et al.Cancer statistics,2014.CA Cancer J Clin,2014,64：9-29.

[2] Taniai N.Surgical treatment for better prognosis of patients with liver metastases from colorectal cancer.Hepatogastroenterology，2007，54(78)：1805-1809.

[3] Sharma S,Camci C,Jabbour N.Management of hepatic metastasis from colorectal cancers：an update.J Hepatobiliary Pancreat Surg,2008,15：570-580.

[4] Van den Eynde M,Hendlisz A.Treatment of colorectal liver metastases：a review.Rev Recent Clin Trials,2009,4(1)：56-62.

[5] Rebecca Siegel,Carol DeSantis,Ahmedin Jemal.Colorectal cancer statistics,2014.CA CANCER J CLIN,2014,64：104-117.

[6] 赫捷、陳萬青.2012中國腫瘤登記年報.北京：軍事醫學科學出版社，2012:100-101.

[7] Fahy BN,D’Angelica M,DeMatteo RP，et al.Synchronous hepatic metastases from colon cancer：changing treatment strategies and results of surgical intervention.Ann Surg Oncol,2009,16：361-370.

[8] Taniai N.Surgical treatment for better prognosis of patients with liver metastases from colorectal cancer.Hepatogastroenterology，2007，54(78)：1805-1809.

[9] 中華醫學會外科學分會胃腸外科學組，中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組，中國抗癌協會大腸癌專業委員會.結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(V2013).中國實用外科雜志，2013,32(8)：635-644.

[10] Alberts SR,Wagman LD .Chemotherapy for colorectal cancer liver metastases.Oncologist,2008,13：1063-1073.

[11] Jaeck D .The significance of hepatic pedicle lymph nodes metastases in surgical management of colorectal liver metastases and of other liver malignancies.Ann Surg Oncol,2003,10：1007-1011.

[12] Miller G，Biernacki P,Kemeny NE，et al.Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary metastases.J Am Coll Surg，2003，205：231-238.

[13] Slupski M,Wlodarczyk Z,Jasinski M，et al.Outcomes of simultaneous and delayed resections of synchronous colorectal liver metastases.Can J Surg，2009，52：241-244.

[14] Martin R，Paty P，Fang Y，et a1.Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis.J Aill oll Surg，2003，197(2)：233-241.

[15] Weber JC,Bachellier P,Oussoultzoglow E，et al.Simultaneous resection of colorectal primary tumor and synchronous liver metastases.Br J Surg，2009，90：956.

[16] Govaert KM,van Kessel CS,Lolkema M,et al.Does radiofrequency ablation add to chemotherapy for unresectable liver metastases？Curr Colorectal Cancer Reports，2012，8：130-137.

[17] Ruers T,Punt C,van Coevorden F,et al.Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases：a randomized EORTC Intergroup phase II study(EORTC 40004).Ann Oncol，2012,23(10)：2619-2626.

[18] Martin RC,Scoggins CR,McMasters KM.Laparoscopic hepatic lobectomy：advantages of a minimally invasive approach.J Am Coll Surg，2011，210：627-636.

[19] D'Angelica M,Kornprat P,Gonen M,et a1.Effect on Outcome of Recurrence Patterns After Hepatectomy for Colorectal Metastases.Ann Surg Oncol，2011 4，18(4)：1096-103.

[20] Sharma S,Camci C,Jabbour N.Management of hepatic metastasis from colorectal cancers：an update.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15：570-580.

[21] Warwick R,Page R.Resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma.Eur J Surg Oncol，2007，33：S59-S63.

[22] Carpizo DR,D’Angelica M.Liver resection for metastatic colorectal cancer in the presence of extrahepatic disease.Ann Surg Oncol，2009，16：2411-2421.

[23] Aslam MI，Kelkar A，Sharpe D，et a1.Ten years experience of managing the primary tumours in patients with stage IV colorectal cancers.Int J Surg，2010，8(4)：305-313.

[24] Karoui M，Roudot F，Mesli F，et a1.Primary colectomy in patients with stage IV colon cancer and unresectable distant metastases improves overall survival：results of a multicentfic study.Dis Colon Rectum，2011，54(8)：930-938.

[25] Homayounfar K,Liersch T,Schuetze G，et al.Two-stage hepatectomy(R0)with portal vein ligation-towards curing patients with extended bilobular colorectal liver metastases.Int J Colorectal Dis，2009，24：409-418.

[26] Adam R，de Haas RJ，Wicherts DA，et a1.Concomitant extrahepatic disease in patients with colorectal liver metastases：when is there a place for surgery?Ann Surg，2011，253(2)：349-359.

[27] Narita M，Oussouhzoglou E，Baehelfier P，et a1.Two-Stage hepatectomy procedure to treat initially unresectable multiple bilobar coforectal liver metastases：technical aspects.Dig Surg，2011，28(21)：121-l26.

[28] Mehta NN,Ravikumar R,Coldham CA et al.Effect of preoperative chemotherapy on liver resection for colorectal liver metastases.Eur J Surg Oncol，2008，34：782-786.

[29] Bismuth H，Adam R，Levi F，et a1.Resection of nonreseetable ivermetastases from colorectal cancer after neoadjuvant cheotherapyo.Ann Surg，1996，224(4)：509-520.

[30] Adam R，Delvart V，Pascal G，et a1.Rescue surgery for unreeetable co[orectal liver metastases downstaged by chemothera-PY a model to predict longterm survival.Ann Surg，2004，40(4)：644-658.

[31] Chiappa A,Bertani E,Makuuchi M et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by hepatectomy for primarily resectable colorectal cancer liver metastases.Hepatogastroenterology，2009，56(91-92)：829-834.

[32] Masato Narita,Elie Oussoultzoglou,Pascal Fuchshuber,et al.What is a safe future liver remnant size in patients undergoing major hepatectomy for colorectal liver metastases and treated by intensive preoperative chemotherapy?Ann Surg Oncol，2012，19：2526-2538.

[33] Pawlik TM,Olino K,Gleisner AL，et al.Preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases：impact on hepatic histology and postoperative outcome.J Gastrointest Surg，2007，11：860-868.

[34] Fernandez FG，Ritter J，Goodwin JW，et a1.Effectof steatohepatitis associated with irinoteean or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases.JAm Coil Surg，2005，200(6)：845-853.

[35] Rubbia-Brandt L,Audard V,Sartoretti P,et al.Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer.Annals of Oncology,2004,15(3)：460-466.

[36] Vauthey JN，Pawlik TM，Ribero D，et a1.Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day nortality after surgery for hepatic eoloreetal metastases.J Clin Oncol，2006，24：2065-2072.

[37] Bokemeyer C，Bondarenko I，Hartmann JT，et a1.KRAS status and eficacy of first-line treatment of patients with metastalie colorecta1 cancer(mCRC)with FOLFOX with or without cetuximab：the OPUS experience.J Clin Oneol，2008，26：178.

[38] Gomez D,Malik HZ,Bonney GK,et al,Steatosis predicts post-operative morbidity following hepatic resection for colorectal metastasis.Br J Surg,2007,94(11)：1395-1402.

[39] Vogl TJ，Gruber T，Balzer JO，et a1.Repeated transarteriat chemoembolization in the treatment of liver metastases of colorectal cancer：prospective study.Radiology，2009，250(1)：281-289.

[40] Kemeny N，Jarnagin J，Paty P，et a1.Phase I trial of systemic oxalilatin combination chemotherapy with hepatic arterial infusion in atients with unresectable liver metastases from coloreetal cancer.Clin Oncol，2005，23(22)：4888-4896.

[41] Kemeny NE,Melendez FDH,Capanu M,et al.Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma.Journal of Clinical Oncology,2009,27(21)：3465-3471.

[42] Clancy TE,Dixon E,Perlis R et al.Hepatic arterial infusion after curative resection of colorectal cancer metastases：a metaanalysis of prospective clinical trials.J Gastrointest Surg，2005，9：198-206.

[43] Mocellin S,Pasquali S,Nitti D.Fluoropyrimidine-HAI(hepatic arterial infusion)versus systemic chemotherapy(SCT)for unresectable liver metastases from colorectal cancer.Cochrane Database Syst Rev，2009，4：CD007823.

[44] Van E Cutsem，Lang I，D’haens G，et a1.KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer(mCRC)treated with FOLFIR1 with or without cetuximab：the CRYSTAL experience.J Clin Oncol，2008，26：105-109.

[45] Bokemeyer C,Kohne C,Rougler P，et al.Cetuximab with chemotherapy(CT)as first-line treatment for metastatic colorectal cancer(mCRC)：Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status.Journal of Clinical Oncology，2010.

[46] Koehne C，Zaluski J，Chung Rang C，et a1.Cetuximab plus FOLFIRI first-line in metastatic eolorectal cancer(mCRC)：the randomized phase III CRYSTAL trial.Ann Oncol，2007，18(7)：21.

[47] Salvatore Siena,Robert Glynne-Jones,Antoine Adenis,et al.Reduced incidence of infusion-related reactions in metastatic colorectal cancer during treatment with cetuximab plus irinotecan with combined corticosteroid and antihistamine premedication.Cancer，2010，1：1827-1837.

[48] Cunningham D，Kretzschmar A，Berry S，et a1.Eficacy and safety of surgery with curalive intent in patients treated with first-line bevacizumab for mCRC：First BEAT.Chicago：Gastrointestinal Cancers Symposium，2008.

[49] Kabbinavar FF,Hurwitz HI,Yi J，et al.Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer：pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials.J Clin Oncol，2009，27：199-205.

[50] Van Cutsem E,Rivera F,Berry S，et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX,XELOX,FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer：the BEAT study.Ann Oncol，2009，20：1842-1847.

[51] Welch S,Spithoff K,Rumble RB，et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer：a systematic review.Ann Oncol，2010,21(6)：1152-1162.

[52] Ellis LM,Curley SA,Grothey A.Surgical resection after downsizing of colorectal liver metastasis in the era of bevacizumab.J Clin Oncol，2005，23：4853-4855.

[53] Gruenberger T,Kaczirek K,Bergmann M，et al.Progressionfree survival in a phase II study of perioperative bevacizumab plus XELOX in patients with potentially curable metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol，2008，26：4073.

[54] Tol J,Koopman M,Cats A，et al.Chemotherapy,bevacizumab,and cetuximab in metastatic colorectal cancer.N Engl J Med，2009，360：563-572.

[55] Van der Voort,Hoekstra HJ,Basson MD.Evolving management of colorectal cancer.World J Gastroenterol，2008，14：3956-3967.

[56] Knudsen AR,Kannerup AS,Mortensen FV，et al.Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy.Acta Radiol，2009，50：716-721.

[57] Timmerman RD,Bizekis CS,Pass HI，et al.Local surgical,ablative,and radiation treatment of metastases.CA Cancer J Clin，2009，59：145-170.

[58] Timmerman RD,Bizekis CS,Pass HI，et al.Local surgical,ablative,and radiation treatment of metastases.CA Cancer J Clin，2009，59：145-170.

[59] Goodman KA,Wiegner EA,Maturen KE，et al.Dose escalation study of single fraction stereotactic body radiotherapy for liver malignancies.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78：486-493.

[60] Tjandra JJ,Chan MK.Follow-up after curative resection of colorectal cancer：a meta-analysis.Dis Colon Rectum，2007，50：1783-1799.

[61] Nicolini A,Ferrari P,Duffy MJ,et al.Intensive risk-adjusted follow-up with the CEA,TPA,CA19.9,and CA72.4 tumor marker panel and abdominal ultrasonography to diagnose operable colorectal cancer recurrences：effect on survival.Arch Surg，2010，145：1177-1183.

[62] 宋寶榮，王人杰，王銘河，等.結直腸癌患者根治術前后CEA和CA19-9表達水平對預后的預測價值.中華結直腸疾病電子雜志，2012，1(2)：69-73.