胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床病理探討

田琳 戚基萍

一、概述

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組來源于散在內分泌細胞的少見腫瘤，這些腫瘤在神經內分泌標志物的表達和生長形式上有一些共同的特點，他們可以分泌多肽從而引起激素分泌綜合征[1]，胃腸道神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)約占NEN的75%，占所有胃腸道腫瘤的2%[2]，有報道指出全球年發病率可達2.5～5/l00000，年患病率已高達35/100000[3]。美國1973～2004年發病率增加了5倍[4]，意大利1985～2005年發病率從0.7/10萬增至1.6/10萬(男)，0.3/10萬增至2.1/10萬(女)[5]，澳大利亞的發病率從1980～1989年的1.7/10萬增至2000～2006年的3.3/10萬[6]。我國對GEP-NEN的報道近年來有逐漸增多的趨勢，由于目前我國尚未建立覆蓋全國的腫瘤登記系統，缺乏權威的GEP-NEN流行病學數據，對現階段GEP-NEN流行趨勢臨床特征以及防治狀況不甚明了，缺乏與其他國家可比的數據信息。

胃腸道神經內分泌腫瘤相對于其他惡性上皮腫瘤而言，預后相對較好，但神經內分泌腫瘤的預后與其分級和分期密切相關，少數胃腸道神經內分泌腫瘤對化療藥抵抗，常常提示預后不佳。本文就目前胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床病理聯系進行綜述。

二、GEP-NEN的診斷

(一)臨床癥狀

胃腸道神經內分泌腫瘤按臨床癥狀分為兩類[7]：非功能性和功能性，非功能性胃腸道神經內分泌腫瘤臨床表現缺乏特異性，早期常常難以發現，其臨床表現常常是腫瘤引起的局部癥狀，如疼痛、腹部包塊、吞咽困難、嘔吐、胃腸道出血、腸梗阻等，發生肝臟轉移時還可引起黃疸、食欲不振等。功能性胃腸道神經內分泌腫瘤除具有非特異性表現外，還可因腫瘤分泌激素、多肽等而出現類癌綜合征(carcinoid syndrome)，是最常見的功能性臨床表現，發生機理多為腫瘤轉移至肝臟，釋放過多的血管活性物質(如5-羥色胺、血清素等)而無法滅活，直接進入血液循環導致的皮膚潮紅、腹瀉和腹痛、多汗、關節腫脹，發熱等綜合征[8]。長期的類癌綜合征還可累及心臟，引起以右側心瓣膜和心內膜為主的病變，臨床上出現三尖瓣狹窄及關閉不全、肺動脈狹窄等為主的心臟疾病[9]。類癌危象(carcinoidcrisis)是指GEP-NEN患者短時間內釋放大量生物活性胺類物質入血，引起的低血壓(罕見高血壓)、心律失常、喘鳴和譫妄狀態。類癌危象常在介入操作、藥物治療、麻醉等情況下出現，原因是患者機體處于應激狀態下，容易誘發活性胺類的釋放。

GEP-NEN多缺乏特異性臨床表現，單純根據癥狀難以判斷腫瘤類型，功能性GEP-NEN可分泌肽類或者胺類激素，因此可通過檢測血液中這些肽類、激素或激素前體來診斷GEP-NEN。此外，功能性和非功能性GEP-NEN通常還會分泌其他物質，如嗜鉻粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶等，也可作為生物學標志物用于GEP-NEN的診斷、療效的評估和預后的判斷。

(二)生化指標

1.嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)：CgA在神經內分泌細胞的分泌顆粒中廣泛存在，所有神經內分泌腫瘤中約50%～100%的患者血漿或血清CgA水平升高[10]，是目前公認的最有價值的腫瘤標志物。CgA診斷GEP-NEN的敏感性和特異性均在70%～100%之間[11]。CgA水平與發生轉移的GEP-NEN嚴重程度相關[12]，國外學者認為CgA水平升高是否超過500～600 U/L是判定GEP-NEN為局限性還是已發生轉移的重要依據[13]，GEP-NEN經手術治療后CgA水平會相應降低[14]。因此，血CgA不僅可以用于診斷GEP-NEN，還可用于判斷預后和監測腫瘤復發[15-17]。選擇CgA檢測方法以及解讀結果時應注意，使用生長抑素類似物、質子泵抑制劑及肝功能或腎功能衰竭的患者中，可能引起CgA水平假性升高[18]。胰抑素(pancreastatin)是CgA和嗜鉻粒蛋白B(chromogranin B，CgB)的衍生物，其水平不受上述因素的影響，且CgB的水平在某些CgA正常的GEP-NEN患者中也能出現升高，而胰抑素的水平僅在腫瘤發生轉移時升高[19-20]。所以CgB和胰抑素兩種因子可與CgA聯合檢測來進一步提高GEP-NEN診斷的敏感性和特異性。

2.5-羥吲哚乙酸：空腹血漿5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)或/和24小時尿液5-HIAA對診斷GEP-NEN很有價值[21]。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產物，大部分小腸NEN及近端結腸NEN和闌尾NEN可分泌5-羥色胺，但由于5-羥色胺的水平隨著患者活動量和精神壓力不同可以發生很大變化，所以檢測空腹血漿5-HIAA或24小時尿液5-HIAA的水平比直接檢測5-羥色胺更有意義。5-HIAA水平與GEP-NEN的臨床癥狀密切相關，據報道24小時尿液5-HIAA檢查的特異性達到98%，但很多藥物和食物會影響5-HIAA水平：如退熱冰、格利西力、美索巴莫等藥物能升高5-HIAA水平；吩噻嗪、肝素和左旋多巴等會降低5-HIAA水平；而食用香蕉、菠蘿和番茄等后5-羥色胺將升高。所以，在采集標本時需特別注意，應停用上述藥物及食物至少三天，以避免影響檢測結果。

3.其他神經內分泌因子：胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)在超過50%的胰腺NEN和約30%的胃腸NEN患者中明顯增多，且即使CgA和CgB正常時，PP仍可明顯異常[22-23]，此外還可聯合檢測神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、5-羥基色氨酸(5-Hydroxytryptophan，5HTP)等。

(三)影像檢查

1.CT、MRI：CT和MRI在發現許多原發的神經內分泌腫瘤上是相當敏感的，對于l～3 cm的原發病灶、肝轉移灶和淋巴結轉移分辨率較高，但在發現更小的病灶上，二者的敏感度均不夠，從特異性上而言，CT和MRI主要發現解剖結構的異常，故僅為中度特異[24-25]。盡管如此，CT和MRI仍是發現原發的遠端結腸和直腸神經內分泌腫瘤的首選檢査。

2.123I間碘芐胍(123I MIBG)掃描：間碘芐胍是一個去甲腎上腺素類似物，主要分布于神經分泌顆粒。最初，131I被用于嗜鉻細胞瘤的診斷和治療，后來推廣到了所有的神經內分泌腫瘤。之后的臨床證據[26]表明123I優于131I，其中一個重要原因為123I與SPECT的聯合，可以大大的提高檢測的敏感度，再與CT聯合，可提高特異度[27-28]。

3.銦111標記的奧曲肽掃描(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)：大多數的NEN表達2型生長抑素受體(SSR)[29]，而奧曲肽是生長抑素的衍生物，是8氨基酸環狀多肽，主要與SSR2型和5型相結合。故In-111標記的奧曲肽可以作為生長抑素受體掃描的主要放射標記物[30]。已成為目前診斷神經內分泌腫瘤的一種標準方法，從目前的研究看來，當SPECT/CT與In-111SRS聯合成像時，對轉移性神經內分泌瘤的敏感度和特異度將達80%以上，對原發腫瘤可能稍低[31]，假陽性主要出現在炎癥或感染病灶及其他很少類型的腫瘤[32]。

(四)組織病理學

GEP-NEN診斷的金標準是病理診斷，免疫組織化學(Immunohistochemistry，IHC)染色法為目前最常用的輔助方法。GEP-NEN既往的命名、分類不統一，不能很好地反映腫瘤的起源及其生物學行為等。1980年，WHO制定了第一份關于神經內分泌腫瘤的分類標準。此時的命名為“類癌”，當類癌這一命名廣泛應用于絕大多數的神經內分泌腫瘤的同時，也為臨床醫生和病理醫生帶來了很多的困擾。病理醫生認為類癌主要指具有神經內分泌特征的腫瘤，而臨床醫生認為類癌指分泌5-HT并具有類癌癥狀的腫瘤[33]。2000年，WHO制定了一份非常重要的神經內分泌腫瘤分類標準[34]。它在1980版的基礎上，刪除了“類癌”的命名方式，引入了“神經內分泌腫瘤”和“神經內分泌癌”的概念，將胃腸神經內分泌腫瘤分為高分化神經內分泌瘤(典型類癌)、高分化神經內分泌癌(非典型類癌)、低分化神經內分泌癌，為了進一步明確腫瘤生物學特點及病理類型與預后的相關性，2010年WHO新的分級分類方法將胃腸神經內分泌腫瘤分為3類[35]：(1)神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，為高分化神經內分泌腫瘤，由類似相應正常內分泌細胞特征的細胞所組成，核異型性輕至中度，核分裂象數低，并按增殖活性和組織學分為G1級和G2級；(2)神經內分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)，為低分化高度惡性腫瘤，由小細胞或大至中細胞組成，有顯著核異型性、多灶壞死和分裂相數高，按增殖活性和組織學分級定為G3級。(3)混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)，是一種形態學上能形成可識別的腺上皮和神經內分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。按組織學和增殖活性，對GEP-NEN進行分級，增殖活性的分級推薦采用核分裂象數和/或Ki-67指數兩項指標(表1)，同年推薦使用胃腸神經內分泌腫瘤TNM分期[36]。

表1 胃腸胰神經內分泌腫瘤分級標準

(五)消化道神經內分泌腫瘤的TNM分期(2010AJCC)

需要注意的是該分期系統僅用于NETs G1和G2級類型(相當于以往分類中的類癌、高分化NET、不典型類癌、高分化神經內分泌癌)，胃腸道低分化NEC、混合性腺/高分化NETs和闌尾杯狀細胞類癌均按照各部位腺癌的TNM分期進行。

我國于2010年形成了《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識意見》[37]，其中建議病理報告必須包括標本類型、腫瘤大小、浸潤深度和范圍、淋巴結情況、核分裂象數、Ki-67指數和CgA等內容。

NET顯示了神經內分泌分化的特征性結構，核染色質細膩，核分裂指數小于20個/10 HPF，細胞輕中度異型性，通常彌漫性強表達嗜鉻粒蛋白A(CgA)和突觸素(Syn)；NEC分化差，腫瘤細胞排列成巢狀或彌漫片狀，常伴有壞死，細胞顯著異型，壞死易見，核分裂指數>20個/10HPF，通常彌漫表達Syn，但CgA弱表達或局灶性表達；診斷MANEC需神經內分泌細胞及腺上皮成分至少各占30%[38-39]。

診斷GEP-NEN時，Syn、CgA、和Ki-67為必須檢測的免疫組化指標，Syn和CgA可用于確定分化差的NEC是否有神經內分泌分化，Ki-67指數則是GEP-NEN的獨立預后指標[40-41]。此外，檢測腫瘤組織中某些生物活性物質(如生長抑素、胰高血糖素、5-羥色胺等) 的表達可幫助判斷GEP-NEN有無功能；生長抑素受體表達的檢測可用于預測生長抑素的治療效果。

表2 消化道神經內分泌腫瘤的TNM分期(僅用于新分類中NETs G1和G2級類型)

三、治療

(一)外科手術

外科手術目前仍是GEP-NEN治療的首選[42]。腫瘤的治療基礎是原發腫瘤的大小，腫塊大小往往反應腫瘤的惡性程度。NET腫塊大多較小(<1 cm)，結腸NEC腫塊常常大于2 cm[43]。如果大于2 cm且浸潤肌層，那么發生淋巴結轉移的可能性非常大，小于1 cm的NET發生淋巴結轉移的可能非常低[44]，1～2 cm發生淋巴結轉移的概率是5%。如果是低分化的腫瘤，那么診斷時已有相當高的比例發生了轉移[45]。

如果病灶小于或等于2 cm，推薦行內鏡下(如果條件允許)切除。但如果腫瘤大于2 cm，可能表現出侵襲性生長等行為，則需考慮根治性手術，包括切除原發腫瘤病灶及對區域淋巴結清掃。通常根治性手術的要求有：腫瘤分化良好，原發灶可切除，只有肝臟轉移，且轉移灶可切除，一般情況較好能夠耐受手術[46]。切緣陰性的根治性手術能使多數患者受益，但約60%的患者有術后癥狀復發[47-48]。

GEP-NEN診斷時多已發生遠處轉移而無法根治性手術，目前的多學科綜合治療最適合，但手術治療仍占很重要的地位。當前的觀點是，手術切除原發腫瘤，90%的患者癥狀可得到緩解[49]。對于GEP-NEN的減瘤手術，很多研究都證實其可延長患者總體生存時間。姑息性手術可緩解患者因腫瘤引起的梗阻、缺血等癥狀。

(二)奧曲肽

生長抑素類似物通過與生長抑素受體(somatostatin receptors，SSTRs)結合，抑制激素分泌的同時，通過調控腫瘤增殖和凋亡信號通路，直接發揮抗腫瘤作用，還有抗血管生成、免疫調節等間接抗腫瘤作用，已廣泛用于激素綜合征的控制，長效奧曲肽(奧曲肽LAR)是目前臨床上最常用的。

奧曲肽主要用于(1)臨床上有典型的NEN癥狀，奧曲肽成像陽性或者血清標記物升高；(2)出現與血管活性肽分泌相關的水樣腹瀉患者的治療；(3)預防功能性NEN患者因手術、麻醉和化療而引起的類癌危象[50]。

(三)化療

細胞毒藥物的化療對于低增生的NET來說價值有限，但是對于分化差的NEC使用短療程的順鉑/奧沙利鉑+依托泊苷化療，反應率可達40%～60%[51]。

(四)局部治療

對于無手術機會或不能耐受手術的GEP-NEN患者，可行肝動脈栓塞(放療性或化療性)、射頻消融、冷凍消融、激光間質熱療法等局部治療方法減輕腫瘤負荷、降低激素分泌水平，從而改善患者生活質量。肝動脈栓塞時可輸注化療藥物(如鏈霉素、阿霉素等)，栓塞后患者的癥狀改善率可達70%～90%，5年生存率為18%～44%[52-53]，常見的并發癥有一過性惡心、嘔吐、腹痛和發熱及一過性肝功能異常。

(五)放射治療

GEP-NEN患者的外放療僅適用于腦轉移或減輕骨轉移疼痛。生長抑素類似物放射性核素標記作為轉移性NEN的靶向治療(peptide-receptor radionuclidetherapy，PRRT)近年來取得了較大進展。影響PRRT治療效果的主要因素是腫瘤組織對放射性物質的攝取和肝轉移病灶的大小，有報道稱PRRT同時行化療增敏可提高臨床癥狀的控制率，但因毒副反應，仍需前瞻性的大型臨床試驗進一步研究[54]。

四、預后與監測

GEP-NEN的預后取決于多種因素：腫瘤的原發部位、病理分型、分期、分化程度、細胞增殖指數Ki-67以及患者的發病年齡、身體條件等。對于患者的5年生存率，NET優于NEC，局部病灶優于遠處轉移[55]。WHO 2010年分級G1、G2和G3級GEP-NEN的5年生存率分別為96%，73%和28%，TNM分期的I、II、III、IV期的5年生存率分別為100%，90%，79%和55%[56]，生存率和原發病灶的部位直接相關，對于NET合并遠處轉移的患者，肺和結腸中位生存期最短(分別為17月和7月)，空腸、回腸和盲腸最好(55～65月)[55]。所有神經內分泌腫瘤患者應在首次手術后3～12個月復查，之后每年一次詳細的體格檢査和影像學檢查(CT/MRI)。血漿CgA可以作為腫瘤指標，不是用來診斷，而是當其明顯增高時，提示腫瘤復發[57]。24小時尿5-HIAA水平也可以用于監測腫瘤的治療情況，但是它易受許多因素包括食物、藥物的影響，所以需注意排除影響，核醫學檢查常規不推薦，在高度懷疑腫瘤復發時可以使用。

五、存在的問題及展望

雖然醫學的發展使得GEP-NEN的診斷和治療水平得到極大的提高，但仍存在很多的問題：神經內分泌腫瘤缺乏特異性的臨床癥狀，早期診斷困難，易漏診、誤診，國內很多生化檢測和影像學檢查尚未開展，目前缺乏輔助和新輔助化療的相關數據，化療方案無統一的標準可循，藥物治療仍在探索階段，需要更多的III期臨床試驗提供更有利的證據，缺乏有效準確的預測指標，諸多的問題需要更多的醫學工作者共同努力來逐步解決。

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