闌尾杯狀細胞類癌5例臨床病理及免疫表型分析

李亞林

(武警邊防部隊總醫院，廣東深圳518029)

杯狀細胞類癌(GCC)是一種少見的神經內分泌腫瘤，以具有內分泌和腺樣雙向分化為特征，主要發生在闌尾，GCC的發病率較低，目前國內報道較少，為了提高對本病的認識，本文對5例闌尾GCC進行回顧性分析，探討其臨床病理及免疫組化特征。

1 材料與方法

1.1 材料 選擇我院病理科1995年1月～2013年12月存檔及外院會診診斷為闌尾GCC的患者5例，男4例、女1例，年齡40～67歲、平均57.8歲。均符合2010年WHO制定的診斷與分類標準［1］。腫瘤分級按照2010年WHO胃腸胰神經內分泌腫瘤的分級標準，5例均為2級。

1.2 方法 收集患者的臨床資料并進行隨訪，隨訪時間從確診之日至2013年12月。標本經10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色觀察，同時用SP法行免疫組化染色，抗體均購自福州邁新生物制品有限公司。陽性判定標準:CD56、E-cadherin以細胞膜呈棕黃色為陽性，CgA、Syn、NSE、CEA以細胞質呈棕黃色為陽性。E-cadherin的結果參照Li等［2］的判定標準，根據與正常闌尾黏膜的表達情況比較，結果分為3類，即保存性表達(P)、減少性表達(R)和缺失(A)。其余各標記陽性細胞半定量計數:無陽性細胞為 －，≤10%為+，＞10% ～50%為++，＞50%為+++。Ki-67以細胞核呈棕黃色為陽性，在核標記最強的區域計數500～2 000個細胞的陽性百分比。

2 結果

2.1 臨床及隨訪資料 5例患者均獲隨訪，隨訪期11～72個月、平均27.2個月。患者的臨床及隨訪資料見表1。

表1 5例GCC患者臨床及隨訪資料

2.2 病理結果 3例可見明確腫塊，2例可見小結節，直徑0.9 ～6.0 cm，切面灰白實性，質中，與周圍組織界限不清，其中3例位于闌尾尖部，2例位于基底部。組織學結果顯示，5例腫瘤均與闌尾黏膜隱窩基底部連接，被覆黏膜均完好，腫瘤主要向黏膜下生長。多數腫瘤細胞為杯狀細胞，胞質富含黏液，細胞核不同程度受壓，呈卵圓形或新月形位于細胞外周。瘤細胞呈致密的細胞巢，實性或微腺管狀，個別見小的腺腔形成。核分裂計數均＜2個/10 HP。腫瘤細胞巢彌散性浸潤闌尾管壁平滑肌，其中3例侵及漿膜，2例侵及系膜及回盲部。免疫組化結果見表2。

表2 5例GCC患者免疫組化結果

3 討論

GCC是闌尾神經內分泌腫瘤的一種比較少見的亞型，由 Gagne等［3］在1969年首次報道。2000年WHO消化系統腫瘤分類［4］因GCC具有內分泌和腺樣雙向分化特征，與管狀類癌及混合性類癌—腺癌—起被歸入混合性內分泌—外分泌腫瘤。2010年WHO消化系統腫瘤分類將其歸入部位特異性和功能性神經內分泌腫瘤。

闌尾神經內分泌腫瘤發病率低，文獻報道為0.16%～0.7%，而GCC發病率更低，約為0.045 3%［5，6］。有研究認為GCC的發病率與性別無關，但Yong等［6］的研究顯示男女發病率比例約為2.71∶1，這種差異可能與人種有關。本組男女比例為4∶1，男性發病率高，與文獻報道相似。

GCC最常累及闌尾尖部，其次是基底部和體部。為了避免腫瘤的遺漏，闌尾常規取材應按照阿克曼外科病理學建議的取材方法，即在闌尾尖部取一縱切面，體部和基底部各取一橫切面。GCC局部侵襲力強，闌尾系膜受累相當常見［7］。本組病例系膜受累2例，并同時累及回盲部，提示GCC更易浸潤闌尾系膜和回盲部。

CgA、Syn、NSE和CD56等神經內分泌標記廣泛用于神經內分泌腫瘤的診斷中。GCC神經內分泌標記表達與神經內分泌瘤的彌漫陽性不同，為少數細胞散在陽性，其中CgA陽性率達80%，與Ramnani等［8］的報道基本一致，說明CgA在GCC中的表達特異性和敏感性均較強。NSE及CD56雖然敏感性較高，但缺乏特異性。Syn的敏感性較低。因此在GCC的診斷中，通常需要CgA與其他神經內分泌標記搭配共同使用。神經內分泌標記僅可作為輔助診斷，其組織學特征在診斷中更有價值，杯狀細胞構成致密的細胞巢和腫瘤細胞缺乏非典型性是GCC的兩大組織學特征。

E-cadherin是一種重要的細胞黏附蛋白，在組織結構和形態的維持中起重要作用［9］。在惡性腫瘤中，腫瘤的轉移主要是減少黏附分子的表達。而與印戒細胞癌中表達常缺失不同，本研究顯示GCC的E-cadherin呈保存性表達，提示其轉移能力不強。

GCC的鑒別診斷應考慮:①混合性腺神經內分泌癌:是一種形態學上能形成可識別的腺上皮和神經內分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%，而GCC則由單純的杯狀細胞組成，不含腺癌成分。②黏液腺癌:往往產生大量黏液而形成黏液湖，癌細胞核有異型性，或多或少可見癌性腺管，累及并破壞黏膜，不表達神經內分泌標記。③印戒細胞癌:腫瘤細胞呈特征性的印戒樣，細胞黏附性差，癌細胞有一定的異型性，其不表達神經內分泌標記及E-cadherin可與GCC鑒別。

目前手術仍然是GCC主要的治療方法，闌尾單純切除術預后很好，因此多數患者采用此術式。Varisco等［10］認為，對局限于闌尾、低級別或未累及盲腸者僅需行單純闌尾切除術。有研究認為，GCC生物學行為很難預測，對出現以下情況者應行右半結腸切除術:細胞未分化;核分裂計數增加;累及闌尾基底部并伴盲腸壁浸潤;淋巴結轉移;腫瘤直徑＞2 cm［11］。目前 ENETS［12］和 NANETS［13］對 GCC 的推薦手術方式均為右半結腸切除術。

綜上所述，闌尾GCC發病率低，具有內分泌和腺樣雙向分化特征，其診斷需要結合免疫組化和組織學特征。

［1］Bosman F，Carneiro F，Hruban R，et al.WHO Classification of Tumours of the Digestive System［M］.Lyon，France:IARC Press，2010:13-14.

［2］Li CC，Hirowaka M，Qian ZR，et al.Expression of E-cadherin，bcatenin，and Ki-67 in goblet cell carcinoids of the appendix:an immunohistochemical study with clinical correlation［J］.Endocr Pathol，2002，13(1):47-58.

［3］Gagne F，Fortin P，Dufour V，et al.Tumours of the appendix associating histologic features of carcinoid and adenocarcinoma［J］.Ann Anat Pathol，1969，14(4):393-406.

［4］Capella C，Solcia E，Sobin LH，et al.WHO Classification of Tumours:Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System［M］.Lyon:IARC Press，2000:99-101.

［5］Blair NP，Bugis SP，Turner L J，et al.Review of the pathologic diagnoses of 2216 appendectomy specimens［J］.Am J Surg，1993，165(5):618-620.

［6］Yong Jiang，Huawei Liu，Hu Long，et al.Goblet cell carcinoid of the appendix:a clinicopathological and immunohistochemical study of 26 cases from Southwest China［J］.Int J Surg Pathol，2010，18(6):488-492.

［7］Pahlavan PS，Kanthan R.Goblet cell carcinoid of the appendix［J］.World J Surg Oncol，2005，3:36.

［8］Ramnani DM，Wistuba II，Behrens C，et al.K-ras and p53 mutations in the pathogenesis of classical and goblet cell carcinoids of the appendix［J］.Cancer，1999，86(1):14-21.

［9］Grunwald GB.The structural and functional analysis of cadherin calcium-dependent cell adhesion molecules［J］.Curr Opin Cell Biol，1993，5(5):797-805.

［10］Varisco B，McAlvin B，Dias J，et al.Adenocarcinoid of the appendix:is right hemicolectomy necessary?A meta-analysis of retrospective chart reviews［J］.Am Surg，2004，70(7):593-599.

［11］Goede AC，Caplin ME，Winslet MC.Carcinoid tumor of the appendix［J］.Br J Surg，2003，90(11):1317-1322.

［12］Pape UF，Perren A，Niederle B，et al.ENETS consensus guidelines for the anagement of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejunoileum and the appendix including goblet cell carcinomas［J］.Neuroendocrinology，2012，95(2):135-156.

［13］Boudreaux JP，Klimstra DS，Hassan MM，et al.The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors:well-differentiated neuroendocrine tumors of the Jejunum，Ileum，Appendix，and Cecum［J］.Pancreas，2010，39(6):753-766.