髖關節股骨頭壞死的治療新進展

李靜

(濟南軍區煙臺療養院，264001)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)的發病機制比較復雜，現代醫學對其仍然沒有系統完整的闡述。有研究發現：①由激素引起的ONFH中，黏附因子-1(VCAM-1)、氧自由基、內皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、凝血酶調節素(TM)等影響血管內皮功能的內源性因子，引起脂肪代謝障礙的脂肪栓子和血小板栓子[1-3]，成骨細胞、骨細胞以及內皮細胞的凋亡等都在由激素引起的ONFH中起到關鍵作用[4-6]。②酒精引起的ONFH中，骨髓基質干細胞(bone marrow stromal cells，MSCs)受酒精誘導分化為脂肪細胞而使成骨細胞增生能力下降可能是引起ONFH的原因[7-8]。隨著對發病機制的研究，ONFH可能與凝血機制的障礙、基因的易感性等有關，而其相應的臨床治療也有了一些新的進展。

1 藥物治療新進展

1.1 降脂藥(他汀類藥物) 脂質代謝紊亂是形成ONFH的原因之一：糖皮質激素通過體內脂肪動員和組織細胞對血液中脂肪的抑制而誘發高脂血癥，同時其還能誘導骨髓干細胞向脂肪細胞分化，最終導致股骨頭內脂肪栓塞和微血栓形成，骨組織缺血壞死。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能競爭性地抑制膽固醇生物合成限速酶，增加肝細胞低密度脂蛋白受體的表達和減少富含三酰甘油脂蛋白的合成和分泌，抑制抗磷脂抗體介導的血管內皮炎癥前和凝血前特性。現代研究發現，他汀類藥物還可以促進骨髓基質干細胞向成骨細胞轉化、促進成骨作用、改善股骨頭的血供，具有抗炎作用的同時糾正脂類代謝紊亂[9-11]。然而，Ajmal等[12]研究發現，大劑量使用激素的同時服用他汀類藥物未能顯著降低腎移植患者激素誘導的ONFH發病率。

1.2 抗凝血藥 抗凝血藥：蚓激酶、血小板活化因子、低分子右旋糖酐、阿司匹林、藻酸雙酯鈉等。抗凝藥物通過抑制血小板活化，糾正血液高凝低纖溶狀態，以改善骨內微循環血栓形成、栓塞以及骨內高壓和骨吸收等，從而預防治療ONFH的發生和進展[13]。Jones等[14]認為脂肪代謝紊亂和凝溶紊亂共同組成激素性ONFH的發病機制，這使通過治療脂肪代謝紊亂和凝溶紊亂預防ONFH成為可能。Glueck等[11]采用低分子肝素(依諾肝素60 mg/d，12周)治療伴有高凝血、低纖溶狀態的早期ONFH，2年后35例ONFH患者中的31例(89%)仍處于Ficat和Arlet的影像學1～2期。另有研究[15-16]表明前列素類藥物(伊洛前列素)通過擴張血管，抑制血小板凝集，對早期的ONFH有緩解ONFH癥狀，改善關節功能的作用。

1.3 破骨細胞抑制劑(二磷酸鹽類藥物) 由激素或酒精作用于ONFH引起和激活了破骨細胞活性，抑制成骨細胞活性，并促進骨質疏松。因此抑制破骨細胞活性和骨吸收的藥物，如降鈣素類，二磷酸鹽類(阿侖磷酸鈉和羥乙磷酸鈉等)和促進軟骨修復的藥物(氨基葡萄糖等)形成新的治療ONFH的發展藥物。二磷酸鹽是一類與含鈣晶體具有高度親和力的人工合成化合物。通過抑制破骨細胞的骨吸收能力、促進破骨細胞的凋亡以及抑制破骨細胞的形成，增加骨的強度，預防股骨頭塌陷和畸變。Agarwala等[17]采用口服阿侖磷酸鈉10 mg/d，連續3年治療395例ONFH，平均隨訪4年，臨床滿意率(定義為無需手術干預)為92%，影像學進展率為45%，股骨頭的塌陷率為29%。FicatⅠ、Ⅱ、Ⅲ期ONFH的關節置換率分別為2%、8%和33%。目前雙磷酸鹽類被認為能夠延遲ONFH外科手術干預的臨床上最有前途的治療藥物。

1.4 其他藥物 尚有一些血管活性藥物及降脂藥物正在試驗中。比如大蒜素、川穹嗪、葛根素、銀杏葉等，現在在動物實驗階段，比如：近年來發現，葛根素能抑制脂質過氧化，清除超氧離子自由基，保護內皮細胞。它還可以促進微循環，減少微循環缺血，王義生等[18]通過小鼠實驗檢測葛根素作用于酒精引起的動物血清學、肝臟和股骨頭組織學、基因表達等變化，結果顯示，葛根素能夠預防骨壞死，抑制小鼠酒精性ONFH的發生。

2 外科領域新進展

2.1 介入治療 介入治療是一種微創手術，應用Seldinger技術，在X線輔助下，將多種有效藥物直接、快速注入供給股骨頭血運的血管(如旋股內、外動脈)內，使血管擴張，繼而溶解脂肪栓子，疏通股骨頭微循環，改善血液供應，降低骨內壓，促進壞死骨吸收和新骨形成。介入治療ONFH尚處于探索階段，有多數報道介入療法療效確切[19-20]。常用藥物有尿激酶、低分子右旋糖酐、復方丹參、骨肽等。隨著ONFH的基因研究，現在通過介入治療聯合基因以及干細胞治療成為發展趨勢[21-22]，通過以細胞因子及其受體微創植入以及通過將壞死骨清除，將干細胞連同生骨材料(人造骨)作載體，打入壞死骨清除區，使新生血管和骨長入而達到保存自身關節的目的。這些新型的研究都有創傷輕微，不損傷關節囊血液循環，關節活動功能好的優勢。對年輕病人中早期ONFH的治療有很大價值。

2.2 干細胞移植治療 近年來研究發現：骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)不轉化為成骨細胞，而轉化為脂肪細胞造成骨細胞的數量減少或活性降低是導致ONFH的重要發病原因[23]。隨著再生醫學的理論和技術發展：MSCs表現的生物學特性具有多向分化能力，MSCs所到達的組織微環境會誘導其定向分化[24]且容易獲取，經多次傳代后性質保持不變，極少引起免疫排斥反應等使得干細胞移植有望成為治愈ONFH的新方法。MSCs的移植治療主要有：①MSCs的介入移植。通過介入輸注MSCs，應用簡便手術創傷面小，能保證移植部位輸注足夠數目的細胞，成功率高。徐軍等[25]采用髖關節鏡及自體外周血MSCs移植，術后所有患者疼痛消失，步態正常，髖關節活動度接近正常，X射線片檢查顯示壞死區囊性變消失。MSCs介入移植已經成為治療早中期ONFH的最具生命力的發展趨勢。②髓心減壓注射MSCs治療。Hernigou等[26]采用離心方式從患者自體骨髓中分離得到骨髓基質細胞，通過外科手術為Ⅲ期患者股骨頭鉆孔減壓并向股骨頭輸注。在平均7年的隨訪期中，其中有5例進行了髖關節置換，其生存率為58.33%。但是該方法的缺點是不能確定回輸的MSCs是否停留在股骨頭處。③復合材料支架聯合MSCs移植。以目標材料為載體移植入MSCs的方式治療ONFH是一種新型的治療方法，也是目前研究的熱點之一。Yamasaki等[27]通過羥基磷灰石聯合骨髓MSCs移植治療ONFH，表明該方法對ONFH起到顯著療效。杭棟華等[28]將目標基因通過載體轉入MSCs內再與不同載體材料復合后植入治療ONFH，也是目前研究新方向之一。

3 生物領域新進展

研究發現在ONFH中存在著影響骨重建的細胞因子：一些細胞因子能夠促進骨的生長，另一部分細胞因子則控制、促進骨的重吸收。生長和分化因子可以與相應的手術方法結合作為治療ONFH的一個附加保護方法，對于解決ONFH的具體問題：局部缺血、骨內壓增高、軟骨下骨塌陷和繼發性關節炎等都有積極的作用[29]。大體有以下幾類：包括①白細胞介素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的信號分子。②骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)。③血管源性因子：血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管生成素(Angiopoietin)。④胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)等。骨形態發生蛋白能夠使間葉細胞首先分化成軟骨細胞，然后分化成骨細胞。血管源性因子有促進再血管化的功能。目前這些實驗研究都主要是離體或者動物實驗，在人體中是否有效尚不明確。由于人體中各種生長分化因子的作用非常復雜，還有待進一步的實驗研究與臨床發展。

4 物理領域新進展

物理療法主要通過熱效應或機械應力作用于骨組織或細胞后，引起電位變化和空化效應等，活化細胞和組織，激活細胞增生，促進組織生長，從而改善局部血液循環。物理療法包括體外沖擊波(extracoporeal shock wares，ECSW)、超短波、分米波(ANFH)、高頻電場、高壓氧(HBO)、磁療、臭氧等多種治療方法。在預防和治療早期股骨頭缺血性壞死以及術后康復方面有著積極的作用。Wong等[30]于2003年提出ONFH治療新概念即聯合體外沖擊波療法(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)、高壓氧和口服雙磷酸鹽治療的“雞尾酒”療法。Hsu等[31]比較雞尾酒療法與單純ESWT治療早期ONFH的效果，隨訪2年，“雞尾酒”療法組改善率為74%，與單純ESWT組改善率79.2%比較，差異無統計學意義，但“雞尾酒”療法對治療早期ONFH有效。同時，“雞尾酒”療法的協同療效有待進一步研究。

ONFH的確切發病機制目前尚未完全闡明，ONFH的病因、病理學改變仍需進一步研究，目前對ONFH的治療重要的還是早期診斷，在股骨頭塌陷前預防和選擇有效的治療方法，以防止病程進展到骨性關節炎階段從而盡量保全髖關節和延緩關節置換的時間。細胞因子聯合治療、MSCs結合中藥、成骨因子、組織工程骨已經成為研究ONFH的新熱點，有望在ONFH的治療上取得突破。

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