無菌藥品生產下的懸浮粒子動態監測

蔣井明 彭曉蓉

無菌藥品生產下的懸浮粒子動態監測

蔣井明①彭曉蓉①

目的：依據“藥品生產質量管理規范”中無菌藥品生產潔凈區的要求，空氣中的懸浮粒子必須實施動態監測，以達到藥品生產的良好環境。方法：從藥品生產潔凈室的環境要求到懸浮粒子的動態監測系統介紹，通過環境監測實例，敘述懸浮粒子在動態監測中的應用。結果：懸浮粒子監測系統必須按照規定的程序執行，同時采取異常情況處理程序，才能滿足生產環境的監測要求，為潔凈室生產環境的監測提供可靠的手段。結論：針對懸浮粒子動態監測系統，討論在實際應用中的關鍵因素，對該系統的實際應用有重要的指導意義。

懸浮粒子；動態；監測；異常情況處理

[First-author’s address] Lanzhou Institute of Biological Products, Lanzhou 730046, China..

藥品生產環境的潔凈度對無菌藥品生產的質量有著至關重要的作用。在藥品生產中產生污染的主要原因是空氣中活性微粒和非活性微粒，活性微粒和非活性微粒物質之間密切關聯，其中控制非活性微粒數量是保證產品質量的重要指標[1]。

1 潔凈室內懸浮粒子來源

潔凈室內主要污染來源包括人員、生產過程以及攜帶大量粒子并通過空氣處理系統進入潔凈室內的大氣，尤其是人員的活動[2]。潔凈室人員活動時的懸浮粒子動態監測情況統計見表1。

表1顯示，通過使用激光粒子計數器測定懸浮粒子的擴散，在潔凈室中有些活動是可以接受的，而有些活動是不可接受的。在潔凈室中正確的著裝產生的懸浮粒子非常少，靜止站立的人不會造成很大的室內污染；移動時會擴散很多的懸浮粒子；解開工作服拉鏈懸浮粒子數會增加；不戴口罩、吃東西會產生很高的懸浮粒子數值；在潔凈室內應絕對禁止看報紙；而使用錯誤的擦拭材料時所產生的懸浮粒子數值則表明污染情況嚴重。

表1 潔凈室人員活動懸浮粒子監測統計(0.5 μm)

2 潔凈室懸浮粒子監測標準

懸浮粒子監測用于檢測環境的污染控制情況，基于藥品生產的質量保證，應實施動態空氣取樣，即在設備運行中有人員操作的狀態下對潔凈室內空氣取樣。根據“藥品生產質量管理規范”(2010年修訂)附錄第十條(二)中的規定“在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測”，附錄第十條(三)中的規定“在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統”[3]。

“藥品生產質量管理規范”(2010年修訂)附錄第九條中無菌藥品生產所需潔凈區可分為4個級別：①A級區，高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺維持該區的環境狀態[3]；②B級區，A級潔凈區所處的背景區域；③C級區；④D級區。滅菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區，產品的非關鍵流程的潔凈區[4-5]。

潔凈級別主要分為4級，4個潔凈區環境空氣懸浮粒子的標準規定[6-7]見表2。

表2 懸浮粒子監測標準

3 潔凈室懸浮粒子的監測

3.1 懸浮粒子監測儀器

采用型號為PMS Airnet II 510、Rnet的激光懸浮粒子計數器，采用進口噴氣直接空氣樣本，由于懸浮粒子在激光束中有一定的折射率，通過空氣的激光被反射鏡和透鏡來收集散射光，散射光集中到光電檢測器[8-9]。

3.2 懸浮粒子監測程序

(1)懸浮粒子監測系統的使用。①確認潔凈間環境溫度為18～26 ℃，濕度為45%～65%；②確認A級、B級潔凈間與不同級別潔凈間壓差＞10 Pa；③對單向流潔凈間測試時，宜在凈化空氣調節系統正常運行時間≥15 min后開始，對非單向流潔凈間測試時，宜在凈化空氣調節系統正常運行時間≥30 min后進行[6]；④按照PMS懸浮粒子監測系統使用手冊進行懸浮粒子監測準備、系統啟動、系統停止、記錄和報告程序執行。

(2)懸浮粒子監測點采樣量及監測。①采用28.3 L/min的采樣量；②每個取樣點的空氣取樣量必須＞1 m3，對于PMS懸浮粒子監測系統的28.3 L/min的采樣量，需要35 min才能采集到1 m3；③A級潔凈區每立方米中懸浮粒子≥0.5 μm的顆粒≤3520顆(ISO 5標準)，3520顆做為警報線，預警線設定為1750顆；④A級潔凈區每立方米中懸浮粒子≥5 μm的顆粒連續監測值3次≤20顆(ISO 5標準)，20顆做為預警線和報警線；⑤在灌裝或者密封操作期間，每個生產班次都需要動態監測，關鍵區域(A級，B級，ISO 5)應被連續監測；⑥采樣頭要保證能采集到有意義的樣本空氣，并在層流氣流范圍內；⑦要求潔凈室先通過驗證，然后才能進行動態監測。

3.3 在線監控系統異常情況處理

(1)潔凈室監測系統常用綠、黃、紅3色及蜂鳴器實現對報警事件的警示。一般情況下，綠燈表示粒子監測設備均正常運行且無粒子警告或報警；黃燈表示有粒子監測采樣點的粒子濃度達到警告極限(預警線，但未達到報警極限)；紅燈表示有粒子監測采樣點的粒子濃度達到報警極限或系統設備出現故障，同時蜂鳴器響，操作人員記錄并確認報警時操作情況。按下消音按鈕，蜂鳴器將會停止。如果有紅色報警，及時向相關人員匯報并確認原因。

(2)當懸浮粒子報警信息達到3 min，需要進行數據記錄和分析。

(3)在培養基模灌裝驗證工程中出現的以下報警信息：在工器具安裝、裝量調節、西林瓶碎瓶、灌裝線堵塞、處理西林瓶倒瓶、設備維修排除故障、向震蕩鼓加膠塞、向震蕩鼓加鋁蓋、出入凍干柜、關閉凍干柜門、配制產品、潔凈間環境監測活動以及操作人員微生物檢測活動，驗證后樣品培養合格，說明對產品質量影響很小，因此出現報警時只需要在數據分析中進行分析，不需要上報偏差。

(4)粒子出現偶然的報警，可能是電噪聲的干擾，不需要記錄或處理。若粒子出現30 min內的多次黃色報警，要進行記錄并查詢原因。持續的黃色報警＞30 min，以及粒子在30 min內出現多次或者持續的紅色報警，連續有規律的報警，可能是因為潔凈區環境出現異常，或者粒子監測系統發生故障等原因，需要進行偏差調查。

(5)懸浮粒子在線動態監測位置、數量的選擇都應基于風險評估研究。懸浮粒子監測應覆蓋到所有的關鍵區，包括所安裝的機器設備。但是當生產中產生的污染物會損壞粒子計數器或帶來潛在威脅時，可以不要求進行監測。這種條件下，機器安裝時到污染物釋放之前，應當進行監測。

(6)在灌封時由于產品本身會產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5 μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

(7)連續或有規律地出現少量≥5 μm的懸浮粒子時，應當進行調查。

(8)若已出現粒子警報且原因不明，則需額外的調查報告作為補充說明。

(9)當電腦屏幕上顯示流量報警時，應查看采樣頭蓋子是否未打開，或者檢查真空泵及管道是否異常，并通知維修部門。

(10)對于生產過程中出現的粒子警報，則需將對應時間的事件日志中添加注釋后打印。

(11)以下種類報警表明設備錯誤警報的數量，包括流量和激光錯誤，若發生這兩種錯誤，則說明粒子感應器在此過程中運行出現問題，采樣數據出現不可信狀態，需額外資料進行說明。

4 討論

懸浮粒子監測是環境監測體系的要求，監測位置的選擇基于風險評估研究[10-12]。對環境控制而言，潔凈環境里除了懸浮在空氣中的粒子外，還有依附在粒子上的微生物。這些粒子不僅會污染產品，而且也是微生物的載體。因此潔凈室空氣中的懸浮粒子數量和分布情況與潔凈室的潔凈度有很大的關系，需有效的控制和準確的監測潔凈室中懸浮粒子的數量及其分布，實時掌握潔凈室的潔凈程度。

潔凈室懸浮粒子在線動態監測系統是一個特定功能的監測系統，可以在設定的采樣點連續地定量采樣，以達到監測空氣中的懸浮粒子含量的目的。在無菌生產過程中要保持一個良好的潔凈環境，而懸浮粒子動態監測系統是對無菌操作標準化的好“幫手”，通過標準化的無菌操作，對操作過程中影響到的懸浮粒子數據進行統計，通過異常情況分析和偏差處理調查制度，建立符合規范和實際的懸浮粒子標準化參數，更好地監控無菌生產過程[13-14]。

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On dynamic monitoring of particals under aseptic pharmaceutical production

/JIANG Jing-ming, PENG Xiao-rong// China Medical Equipment,2014,11(8):51-53.

Objective: According to the requirement of clean area for aseptic drugs production specified in Annex 9 and 10 of GMP(Amended edition 2010), airborne particles must be dynamically monitored in order to ensure qualified production environment. Methods: By illustration of clean area environment requirements for drugs production and both introduction and real cases of airborne particles dynamic monitoring system, discussed in detail the application of airborne particles in dynamic monitoring. Results: The airborne particles monitoring system must run according to required procedures and the exception handling procedure must be included. In that case, the airborne particles monitoring system applied could satisfy the needs of production environment monitoring and could supply reliable monitoring methods for ensuring good production environment of clean area. Conclusion: Critical factors in real application of airborne particles dynamic monitoring system are discussed, which has guiding significance towards the application of the system.

Airborne particulates; Dynamic; Monitor; Exception handling

1672-8270(2014)08-0051-03

R197.3

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.08.016

2014-04-10

①蘭州生物制品研究所 甘肅 蘭州 730046

蔣井明，男，(1968- )，本科學歷，高級工程師。蘭州生物制品研究所，研究方向：生物制品的生產及質量管理。