大輸液包裝材質(zhì)與注射用藥物相容性研究進(jìn)展與思考

徐 帆，楊伶俐，毛盼盼，喻瓊麗

(1. 中國人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院，云南 昆明 650032; 2. 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明650031; 3. 大理醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671003; 4. 昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500)

大容量注射液(LVP)俗稱大輸液，通常是指容量不低于50 mL并直接由靜脈滴注輸入體內(nèi)的液體滅菌制劑，作為臨床治療和靜脈藥物治療不可缺少的載體或溶劑，在現(xiàn)代臨床治療中具有極其重要的地位。不同包裝材質(zhì)的大輸液本身的質(zhì)量控制及安全性研究都應(yīng)符合國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)相關(guān)要求，但由于大輸液作為藥物載體的特殊功能，臨床更應(yīng)關(guān)注加入大輸液中的藥物與其包裝材料的相容性與安全性。目前，靜脈用藥物與各種輸液包材的相容性研究屢見報道，其結(jié)果不容樂觀。從臨床應(yīng)用以來，輸液產(chǎn)品包裝容器經(jīng)歷了3 次變化，目前在我國輸液市場上存在的包裝材質(zhì)主要有玻璃瓶、聚丙烯(PP)輸液瓶、聚乙烯(PE)輸液瓶、聚氯乙烯(PVC)軟袋、非PVC(NPVC)軟袋和直立式PP 軟袋6 種類型。筆者調(diào)研了包裝材料與藥物相容性研究的文獻(xiàn)，對目前臨床常用輸液包裝材料的特點(diǎn)及其與靜脈用藥物的相容性進(jìn)行了探討，為臨床安全使用靜脈藥物提供參考。

1 6 種大輸液包裝材質(zhì)

1.1 相關(guān)研究總結(jié)

結(jié)果見表1。

1.2 玻璃瓶

玻璃輸液瓶是由二氧化硅(SiO2)加入堿金屬、堿土金屬等材料改進(jìn)其理化性質(zhì)而制成。部分藥物可與玻璃容器發(fā)生作用，從而影響藥品質(zhì)量。如胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸附[1]，其玻璃瓶中的吸附率為13.0% ～16.9%。因輸液容器對藥物吸附作用是一種非特異性的物理現(xiàn)象，藥物吸附與解吸附存在動態(tài)平衡過程，具有飽和性，故建議在不同溶劑的注射液中額外加入被吸附的相應(yīng)胰島素量[2]，搖勻并飽和1 h 后再為患者輸注，以保證輸液瓶中胰島素的濃度。聶新華等[3]研究發(fā)現(xiàn)，硝酸異山梨酯和硝酸甘油相對含量百分比在玻璃瓶中分別為81.05% ～81.86% 和72.83% ～75.22% ，在NPVC 輸 液 袋 中 分 別 為96.41% ～96.95%和96.86% ～96.88%。說明與NPVC 相比，玻璃瓶對2 種藥物的吸附作用大，這可能與玻璃瓶中的SiO2、堿金屬、堿土金屬等有關(guān)。

臨床使用胰島素、硝酸異山梨酯、硝酸甘油時應(yīng)盡量避免使用玻璃容器，而關(guān)于其他藥物在玻璃瓶中的吸附尚未見報道。玻璃瓶成本低、透明度好，但由于其半開放式體系(輸液時必須經(jīng)通氣管路向溶液引入空氣產(chǎn)生壓力，增加了空氣中灰塵和微生物進(jìn)入玻璃瓶污染輸液的機(jī)會)且運(yùn)輸不便，故臨床使用呈下降趨勢。

1.3 PP 輸液瓶

PP 為無毒、無臭、無味的乳白色高結(jié)晶聚合物，是一種來源廣、價格低廉的通用型塑料樹脂。黃義昆等[4]研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油注射液、鹽酸氯丙嗪、地西泮、環(huán)孢素、胰島素5 種藥物在PP 材質(zhì)的輸液容器中8 h 內(nèi)有很好的穩(wěn)定性，含量下降不顯著。李萍[5]的報道指出，PP 輸液瓶對葛根素注射液無明顯吸附作用。另外PP輸液瓶對氟尿嘧啶[6]和鹽酸博來霉素[7]均有吸附性，其中鹽酸博來霉素在以5%葡萄糖氯化鈉(GNS)注射液為溶劑時PP 瓶吸附性最強(qiáng);且氟尿嘧啶在同樣的溶劑中，其含量在6 h 后下降了19%，而在以葡萄糖(GS)為溶劑的輸液中，藥物含量基本保持在95%左右。

臨床使用氟尿嘧啶和鹽酸博來霉素時，可選用玻璃瓶及非PVC 的輸液包裝材質(zhì)，應(yīng)避免選用PP 輸液瓶，如不能避免，也應(yīng)避免以GNS 注射液作溶劑。PP 輸液瓶質(zhì)量輕、運(yùn)輸方便、抗碎性好，且塑料瓶同樣也無環(huán)保問題，但在輸液方式方面并未克服玻璃瓶的缺陷。藥液排空后不能完全回復(fù)，需要進(jìn)氣口，因而可能造成瓶內(nèi)微粒的增加，且消毒后透明度差。PP 材料的抗低溫性能不好，低溫脆化溫度可降至-15 ℃，PP 容器的抗脆性也隨之降低，不利于在低溫下運(yùn)輸。因此，PP 輸液瓶的發(fā)展也受到了一定限制，目前市場應(yīng)用也不多。

表1 注射用藥物在不同包裝材料大輸液中吸附結(jié)果及時限剩余相對百分含量(%)

1.4 PE 輸液瓶

PE 為半透明的熱塑性塑料，無味、無毒，但不耐高溫，不能耐受美國食品藥物管理局(FDA)所要求的滅菌溫度(121 ℃)[8-9]。PE 中添加的biothene 降解劑在紫外線作用下易發(fā)生降解，但降解后不會產(chǎn)生任何對人體有害的物質(zhì)。PE 輸液瓶分為低密度聚乙烯(LDPE)瓶和高密度聚乙烯(HDPE)瓶。Beitz C 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，卡氮芥于4 ℃下在玻璃瓶或LDPE 瓶中均無吸附，室溫下在LDPE 瓶中有輕微吸附。Sarsfieid 等[11]報道指出，PVC 輸液袋、PP瓶、HDPE、PE 瓶、醋酸乙烯及玻璃等材料對藥物(氯丙嗪)的吸附量最大的是PVC，其次是HDPE。

PE 輸液瓶對藥物的吸附受溫度的影響，故在臨床使用卡氮芥時應(yīng)注意溫度的控制。這也提醒了醫(yī)護(hù)人員在給患者輸入卡氮芥注射液時，患者的居住環(huán)境溫度應(yīng)保持在室溫，因?yàn)闇囟仍礁撸琍E 輸液瓶對藥物的吸附越大。PE 輸液瓶對注射用藥物氯丙嗪有吸附作用，故臨床使用氯丙嗪時可選用PP 輸液瓶。PE 輸液瓶的優(yōu)點(diǎn)同PP 輸液瓶一樣，但PE 材料不能耐高溫消毒，通常不能超過110 ℃。因此，PE 輸液瓶的市場應(yīng)用也不多，且目前國內(nèi)幾乎無對PE 輸液瓶的研究報道。

1.5 PVC 輸液袋

PVC 是由氯乙烯在引發(fā)劑作用下聚合而成的熱塑性樹脂。PVC 輸液袋可能會吸收某些藥液成分，降低藥品含量。屈慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PVC 輸液袋對依諾沙星、諾氟沙星、氟羅沙星、加替沙星幾乎無吸附，對環(huán)丙沙星在1 h 后有一定的吸附作用，應(yīng)引起注意。孫麗麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PVC 輸液袋對胺碘酮、氯丙嗪和表柔比星具有明顯的吸附性。聶新華等[3]研究發(fā)現(xiàn)，PVC 輸液袋對胰島素、硝酸異山梨酯和硝酸甘油有吸附性。任曉明等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PVC 輸液袋對紫杉醇有吸附作用，吸附率高達(dá)90%。

PVC 軟袋生產(chǎn)過程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯(DEHP)，雖然能使PVC 軟包裝變得柔軟且富有彈性，但DEHP 會造成人體內(nèi)分泌失調(diào)和免疫力下降，嚴(yán)重的可致肝癌[15]。張恩娟等[16]和陳琳等[17]報道，DEHP 易從塑料中析出。張紅銀等[18]通過考察紫杉醇輸注時間和溫度對DEHP 溶出量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紫杉醇PVC 輸液袋中DEHP 的溶出量在1 h 和6 ℃時為0.036 1 g/L，在1 h 和30 ℃時為0.068 8 g/L。在4 h 和6 ℃時為0.044 2 g/L，而在6 h 和30 ℃時為0.203 4 g/L，說明輸注時間越長、溫度越高，DEHP 的溶出量越大。

PVC 輸液袋臨床使用時無需通入空氣，避免了輸液環(huán)境對液體的污染，有利于保證輸液質(zhì)量。PVC 軟袋質(zhì)輕、不易破損、成本低，但生產(chǎn)過程中加入的增塑劑DEHP 會溶入藥物被人體吸收，對人體造成傷害;且PVC 軟袋對紫杉醇、胺碘酮、氯丙嗪、表柔比星和環(huán)丙沙星等大部分藥物有吸附作用，應(yīng)避免使用。從目前的具體情況來看，PVC 輸液袋并不是一種理想的瓶裝輸液替代品，只能是一種過渡性代用品。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2000年9 月停止了對PVC 軟袋包裝輸液生產(chǎn)線的審批，目前其在輸液市場上所占份額極小。

1.6 NPVC 輸液袋

NPVC 輸液袋有3 層共擠輸液用袋和5 層共擠輸液用袋兩種。3 層共擠輸液用袋是一種新型輸液包裝材料，由3 層共擠輸液用膜、聚丙烯口管及拉環(huán)式組合蓋通過多次熱合而成，與同屬NPVC 材質(zhì)的5 層共擠輸液用袋相比成本低。張強(qiáng)等[19]研究發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)3 層共擠輸液用袋6 h 內(nèi)對6 種藥物的吸附性很小，均在±5%以內(nèi)。徐小薇等[20]研究發(fā)現(xiàn)，硝酸異山梨酯、硝酸甘油、香丹注射液中原兒茶醛、注射用環(huán)磷酰胺在M312c5 層共擠輸液用袋中，48 h 內(nèi)藥物含量下降百分比小于8%。可見，3 層和5 層共擠輸液用袋對此4 種藥物的吸附性均很小。孫燕偉等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與玻璃容器相比，高分子材料輸液容器對丹紅注射液、丹參注射液、冠心寧注射液3 種中藥注射劑存在一定的吸附作用，PVC材料對藥物的吸附量約30%，PP 和NPVC 3 層共擠復(fù)合膜材料對藥物也有吸附作用但低于PVC，吸附量為10% ～15%。

NPVC 輸液袋中不添加增塑劑，因此對大部分的藥物無吸附或?qū)ι俨糠炙幬锏奈捷^小。王飛[22]研究發(fā)現(xiàn)，氯化鈉注射液稀釋保存7 d 以上，NPVC 軟包裝比玻璃瓶更加穩(wěn)定。多層共擠膜輸液袋不能直立擺放、配液操作不便、臨床價格高于普通塑料軟袋，故臨床大多使用于危重、手術(shù)、門急診、重病監(jiān)護(hù)病房、干部病房和高級醫(yī)院的患者。

1.7 直立式PP 輸液袋

直立式PP 輸液袋主要材質(zhì)為PP，是目前最安全的輸液包裝材料之一，無毒、無味、化學(xué)穩(wěn)定性好、密封性能良好、空氣阻隔性能好。任曉明等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素、硝酸甘油、紫杉醇在直立式PP 輸液袋中基本無吸附。陳方亮等[23]發(fā)現(xiàn)，直立式PP 輸液袋的最大吸附率二羥丙茶堿為4.84%，地塞米松磷酸鈉為13.76%，故建成臨床在PP 袋裝輸液中使用藥物時，二羥丙茶堿應(yīng)4 h 內(nèi)滴注完畢，地塞米松磷酸鈉應(yīng)在2 h 內(nèi)滴注完畢。

直立式PP 輸液袋采用密閉輸液的方式，無需導(dǎo)入外界空氣，有效地避免了二次污染，因其兼具了玻璃瓶、塑料瓶、軟袋的眾多優(yōu)點(diǎn)，故有很好的臨床應(yīng)用前景，但引入市場的時間尚短，還需要更多的時間來證明其優(yōu)勢。

2 關(guān)于藥物相容性研究的思考

注射用藥物與輸液包裝材料相容性研究屬于輸液安全性及有效性評價的一個新興研究領(lǐng)域，國內(nèi)外相關(guān)研究多出現(xiàn)在2000 年后。評價目前在公開刊物上發(fā)表的相關(guān)研究論文，發(fā)現(xiàn)一些文獻(xiàn)的試驗(yàn)方案設(shè)計及結(jié)果論述尚不規(guī)范。例如，大多數(shù)研究包裝材料對藥物的吸附性試驗(yàn)研究并未設(shè)立陰性對照，其結(jié)論并不能說明是由于藥物與包裝材料的相互作用導(dǎo)致藥物含量降低，因?yàn)檫€有可能是藥物本身不穩(wěn)定或在特定溶劑中不穩(wěn)定造成。又如，大多數(shù)研究都以0 h 作為其研究吸附性的參考時間點(diǎn)，即假設(shè)藥物剛放入輸液瓶混勻時并無吸附，但該假設(shè)并不成立，如果包裝材料對藥物有吸附，那么從一開始接觸包裝材料時就已開始，且開始時的吸附率可能更高。這樣假設(shè)，可能存在過低評估包裝材料對藥物吸附率的風(fēng)險。再如，調(diào)查所有包裝材料對藥物的吸附性試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其考察時限相差較大(最長48 h，最短2 h)，研究時限的設(shè)置應(yīng)具有通用性，考察時間范圍應(yīng)覆蓋護(hù)士配制藥品的時間及患者輸液所用時間。因此，輸液配伍穩(wěn)定性考察時限應(yīng)不少于最慢配制時間與最慢輸注時間之和，并且穩(wěn)定性考察時限的設(shè)定理由應(yīng)在研究中予以說明。目前，國內(nèi)醫(yī)院靜脈用藥物的配置管理并不統(tǒng)一，分為靜脈用藥物調(diào)配中心集中配置和各病區(qū)護(hù)士在各自的治療室內(nèi)完成靜脈輸液配置2 種，前者配置輸液并送達(dá)病區(qū)的時間通常情況不超過2 h，后者所用時間應(yīng)更短。而患者輸液所用時間通常在1 ～4 h 內(nèi)，再加上中途可能的意外情況，一般情況下藥物配伍穩(wěn)定性研究時限不應(yīng)少于6 h，但以研究8 h 的穩(wěn)定性為宜。對于特殊情況，應(yīng)根據(jù)配伍液的臨床實(shí)際應(yīng)用情況而定。

3 結(jié)語

綜上所述，玻璃瓶、PP 輸液瓶、PE 輸液瓶、PVC 輸液袋、NPVC 輸液袋、直立式PP 輸液袋6 種常用的大輸液包裝有著各自的特點(diǎn)。由于玻璃瓶的性質(zhì)穩(wěn)定、吸附性極小，故在同等條件下以玻璃瓶為對照，可判別藥物含量下降是化學(xué)降解還是吸附損傷[24]，且可說明導(dǎo)致藥物含量下降的原因是溶劑與藥物的配伍影響還是輸液材料對藥物的吸附作用。同時，各種包裝材料對藥物的吸附作用也受溫度、時間等其他因素的影響，因此研究者在研究大輸液包裝材料與注射用藥物的相容性試驗(yàn)中應(yīng)排除溫度、溶劑、時間、藥物自身穩(wěn)定性等因素的影響。臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)充分了解輸液包裝材料的性質(zhì)，重視與輸液包裝材料質(zhì)量相關(guān)的用藥安全，從而不斷提高我國的安全用藥水平，避免不必要的醫(yī)療事故，有力促進(jìn)合理用藥的健康發(fā)展。

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