恩他卡朋聯合復方左旋多巴治療帕金森病58 例療效及安全性觀察

羅 娟

(四川省攀枝花市中心醫院，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(PD)是一種慢性致殘性神經系統變性疾病，表現為多種運動及非運動癥狀，極大地影響患者的生活質量[1]。左旋多巴是學界公認的治療本病的“金標準”[2]，但隨著時間的推移，多巴胺替代療法的不足之處也逐漸顯現。在度過初始幾年治療的“蜜月期”后，大部分患者會出現藥源性的癥狀波動及異動癥，即“開關現象”[3]。因而需要開發出一種藥物來優化傳統的多巴胺替代療法，恩他卡朋就是一種較新的藥物。本試驗中對比觀察了復方左旋多巴單用和聯合恩他卡朋治療帕金森病臨床療效和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2014 年1 月我院神經內科門診收治的帕金森病患者116 例，納入標準:確診為原發性帕金森病并符合英國PD 協會臨床診斷標準;Hoehn and Yahr 分級2 ～4 級;接受規律的復方左旋多巴制劑治療至少2 年，目前仍繼續服用且有效;之前未服用過類似的兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑;病情穩定，且治療方案近1 個月未發生改變;有較好的依從性。排除標準:試驗前30 d 內曾使用過可能會導致錐體外系不良反應藥物;伴有精神性或其他可能影響對藥物療效或安全性進行評估的疾病;嚴重肝、腎功能不全者;過敏體質者;妊娠或哺乳期婦女。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各58 例。對照組中，男32 例，女26 例;年齡55 ～79 歲，平均(68.53±11.18)歲;病程26 ～72 個月，平均(44.38±21.51)年。觀察組中，男33 例，女25 例;年齡59 ～76 歲，平均(66.94 ±10.73)歲;病程24 ～69 個月，平均(42.52 ±19.36)個月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。所有受試患者在入組前由本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者口服左旋多巴片(北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字H11021055，規格為每片125 mg)，開始每次250 mg，每日2 ～4 次，飯后服用;以后視患者耐受情況，每隔3 ～7 d 增加1次劑量，增加范圍為每日125 ～750 mg，直至最理想的療效為止;每日最大量6 g，分4 ～6 次服用。觀察組患者在對照組基礎上加服恩他卡朋片(瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20090316，規格為每片200 mg)，從每次100 mg 開始，根據患者病情的改善程度，可于2 ～3 周增加到每次200 mg。

1.3 觀察指標與方法

發放受試患者隨訪卡，內容包括藥物起效時間，開、關期時間及異動時間，至隨訪結束后收集分析;記錄患者試驗前及治療8周后Hoehn and Yahr 病程分級評分，統一帕金森病評分量表(UPDRS)第Ⅱ和Ⅲ部分評分，日常生活能力量表(ADL)評分，非運動癥狀篩查量表(NMSS)評分及藥品不良反應。評分均于患者開期時間進行。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表1 和表2。對照組共有8 例(13.79%)患者出現不同程度的不良反應，其中6 例出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，經調整藥物劑量后癥狀減輕;另2 例患者出現體位性低血壓，1 例程度較重退出試驗，另1 例患者經調整藥物劑量后癥狀有所緩解繼續入組試驗。觀察組共有7 例(12.07% )患者出現不同程度不良反應，其中6 例患者出現惡心、嘔吐，經調整劑量后好轉;1 例患者出現體位性低血壓退出試驗。經統計學分析，兩組患者不良反應發生率比較無明顯差異(P ＞0.05)。

表1 兩組患者藥物療效變化情況比較( ± s，n=58)

表1 兩組患者藥物療效變化情況比較( ± s，n=58)

注:與對照組試驗后相比，＊P ＜0.05。下表同。

藥物起效時間(min) 開期時間(h) 關期時間(h) 異動時間(h)組別對照組觀察組試驗前24.1 ±5.1 24.2 ±4.8試驗后24.3 ±4.6 24.4 ±5.3試驗前7.3 ±1.6 7.4 ±2.0試驗后7.4 ±1.8 8.4 ±1.7＊試驗前7.1 ±1.5 7.2 ±1.6試驗后7.2 ±1.4 6.1 ±1.1＊試驗前2.6 ±1.1 2.5 ±1.3試驗后2.7 ±1.0 2.3 ±0.8＊

表2 兩組患者相關評分變化情況比較( ± s，n=58)

表2 兩組患者相關評分變化情況比較( ± s，n=58)

Hochn and Yahr 評分 UPDRS 第Ⅱ部分評分 UPDRS 第Ⅲ部分評分 ADL 評分 NMSS 評分組別對照組觀察組試驗前2.5±0.6 2.5±0.5試驗后2.4±0.5 2.6±0.4試驗前17.2±5.0 17.1±4.8試驗后17.2±4.8 14.6±3.6＊試驗前34.6±7.9 35.1±7.4試驗后35.1±8.1 33.0±7.9＊試驗前32.5±9.4 32.7±8.8試驗后32.8±8.9 31.6±9.1＊試驗前57.9±23.8 57.3±22.8試驗后58.1±24.4 49.5±20.4＊

3 討論

帕金森病的病因目前認為系黑質多巴胺能神經元選擇性變性缺失，導致體內多巴胺合成減少，目前主要通過補充多巴胺代謝前體左旋多巴的方法進行治療[4]。但藥源性左旋多巴進入體內后僅約1%可透過血腦屏障，約90%會在周圍組織中轉化為多巴胺并被周圍組織和器官利用，因此常見心血管癥狀、頭暈及胃腸道反應等不適[5];另一部分左旋多巴則通過COMT 的作用轉化為3 -氧甲基多巴(3-OMD)。目前，臨床使用的左旋多巴多為左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑制成的復合制劑，可有效阻止藥源性左旋多巴在周圍組織中被大量轉化利用[6]，但這并未解決3-氧甲基多巴途徑代謝的問題，而這一物質本身半衰期長、體內清除速率緩慢。隨著3-氧甲基多巴的不斷蓄積，可競爭性抑制多巴能神經元對左旋多巴的獲取。因此，抑制COMT 活性是解決這一途徑的根本方法[7]。

恩他卡朋是一種可逆的、選擇性作用于外周的COMT 抑制劑，不能通過血腦屏障，口服吸收只能在外周起作用。在前期藥物Ⅰ期臨床試驗中，恩他卡朋在5 ～800 mg 范圍內呈現與藥物劑量正相關的藥代動力學特點。恩他卡朋進入人體后可迅速被吸收，單次給予200 mg 后44 min 就可達峰，其峰濃度與藥時曲線下面積(AUC)呈劑量依賴性;生物利用度為29% ～46%，通過結合血漿中的白蛋白轉運，在肝臟經過酶的代謝后隨膽汁或尿液排出[8]。

本試驗中對比了復方左旋多巴單用和聯合恩他卡朋治療帕金森病的療效和安全性。總體而言，聯合用藥組的療效優于單用組，這與國內外相關報道一致[9]，而治療的安全性，兩者相當。具體而言，與對照組比較，觀察組患者日開期時間明顯較長，日關期時間則明顯較短。這表明恩他卡朋通過抑制外周COMT 活性，減少左旋多巴的外周代謝而維持血漿藥物濃度，延長左旋多巴的有效作用時間，從而起到延長開期時間、縮短關期時間的效果。而左旋多巴的藥物潛伏期在加用恩他前后未見明顯改變，說明恩他卡朋對左旋多巴的吸收無明顯作用，不會影響藥物的達峰時間[10]。在對患者運動癥狀及日常生活能力影響方面，作為評價這2 種指標的UPDRS 第Ⅱ和Ⅲ部分評分和ADL 評分，觀察組差異明顯，而對照組未見明顯差異。這表明恩他卡朋可減少左旋多巴的外周代謝，使血漿中左旋多巴含量能維持在較高水平，對癥狀起到了一定的改善作用。在改善非運動癥狀方面，觀察組與對照組患者間差異明顯，主要表現在失眠和疲勞、情緒與認知、泌尿系癥狀等方面觀察組療效優于對照組。在藥物安全性方面，觀察組不良反應發生率與對照組相當，且均未見明顯嚴重不良反應。這也表明恩他卡朋治療帕金森病安全性良好。

綜上所述，恩他卡朋聯合復方左旋多巴治療帕金森病療效確切、穩定，使用過程安全。但本研究的樣本量較小，也不是多中心臨床試驗，藥物聯用的作用機制和長期作用仍有很多值得探討之處，需進一步研究。

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