腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎功能衰竭臨床研究

柳永兵

(湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 宜昌 443000)

慢性腎功能衰竭(CRF)是各種病因引起腎臟損害和進(jìn)行性惡化的結(jié)果，為臨床常見且多發(fā)的綜合征。在我國，導(dǎo)致CRF 的首要原因是慢性腎炎，但由繼發(fā)性腎臟病引起者逐年增多。1998 年的相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，CRF 發(fā)病率呈逐年增加趨勢[1]。由于惡化的腎功能難以逆轉(zhuǎn)，患者往往最后需要依靠透析或腎移植來維持生命。CRF 的基本病理表現(xiàn)是腎小球硬化，而腎小球硬化是各種原因引起腎小球損害的晚期變化，是腎小球出現(xiàn)損傷后的共同轉(zhuǎn)歸。腎小球損傷后，防止硬化性病變的出現(xiàn)是腎臟疾病特別是CRF 治療中的重要環(huán)節(jié)。近年來，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜細(xì)胞(MC)，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)及各種細(xì)胞因子在腎功能進(jìn)行性減退過程中起重要作用。抑制MC 增殖，減少ECM 的堆積，拮抗細(xì)胞因子的不良作用，已成為防治腎小球硬化、延緩CRF 病情進(jìn)展的重要方向。本研究中，筆者采用中西醫(yī)結(jié)合方法，應(yīng)用腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療CRF，取得了一定的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)第11 版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[2]CRF 診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入CRF 患者125 例，均為我院腎內(nèi)科2011 年9 月至2013 年3 月期間住院患者，所有患者血清肌酐(Scr)超過133 μmol/L，但低于707 μmol/L，未行透析治療，經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查，明確診斷基礎(chǔ)疾病為慢性腎小球腎炎。排除伴有感染，嚴(yán)重心腦血管疾病、休克、脫水，肝功能異常，接受糖皮質(zhì)激素治療，接受手術(shù)治療，有急診透析指征者，及存在促使腎功能惡化的可逆因素，如血容量不足、急性應(yīng)激狀態(tài)、血壓控制不良者。入選125 例CRF 患者均已簽署知情同意書，自愿入選本研究，并由本院倫理委員會批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，治療組65 例，其中男33 例，女32 例;平均年齡(44.65 ±13.20)歲;按K/DOQI 標(biāo)準(zhǔn)再分為治療A 組33 例，即K/DOQI 第3 期(Scr133 ～445 μmol/L)，治療B 組32 例，即K/DOQI第4 期(Scr 445 ～707 μmol/L)。對照組60 例，其中男29 例，女31 例;平均年齡(45.31±11.95)歲。兩組患者的年齡、性別、病程、腎功能等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)綜合治療，如低鹽、低脂、低磷，優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食;對癥處理糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定;使用降壓藥控制血壓至正常水平;口服羥苯磺酸鈣膠囊(寧夏康亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字HZ20110031，規(guī)格為每粒0.5 g)0.5 g，每日2 次。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用腎康注射液(西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040110，規(guī)格為每支20 mL)80 mL 溶于10% 葡萄糖注射液或5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液200 ～300 mL 中靜脈滴注，20 ～30 滴/分，每日1 次。連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

詳細(xì)記錄入選患者的病史、癥狀及體征，如乏力、夜尿增多、貧血等。分別測定治療前，治療后2，4 周兩組患者Scr、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、血清胱抑素C(CysC)、血紅蛋白(Hb)等指標(biāo)的變化情況。4 周治療結(jié)束后停用羥苯磺酸鈣及腎康注射液，保持常規(guī)綜合治療不變，觀察4周，再次測定上述各指標(biāo)。觀察兩組患者有無皮疹、消化道不良癥狀(如腹脹、惡心、嘔吐)、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1 至表3。對照組與治療組在治療過程中各有1 例出現(xiàn)上腹部不適、惡心，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響治療的進(jìn)行，亦未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 兩組患者治療前后各指標(biāo)檢測結(jié)果比較( ± s)

表1 兩組患者治療前后各指標(biāo)檢測結(jié)果比較( ± s)

注:與對照組治療后同時點(diǎn)比較，＊P ＜0.05，#P ＜0.01。

組別對照組治療組時間治療前治療后2 周治療后4 周停藥后4 周治療前治療后2 周治療后4 周停藥后4 周Scr(μmol/L)406.2 ±136.6 350.1 ±133.3 340.2 ±125.2 400.1 ±177.3 419.2 ±185.3 290.1 ±135.5＊241.2 ±129.5#245.3 ±129.7#BUN(mmol/L)13.9 ±6.9 13.7 ±7.1 13.8 ±7.0 13.8 ±6.8 15.2 ±7.1 11.0 ±7.0＊9.02 ±6.9#9.17 ±7.1#UA(μmol/L)505.4 ±108.0 448.7 ±108.1 436.0 ±107.8 501.3 ±107.2 488.5 ±135.9 382.3 ±107.1＊346.3 ±106.5＊351.4 ±107.2#Ccr(mL/min)28.8 ±11.4 32.5 ±14.4 34.6 ±13.6 28.7 ±11.3 27.3 ±14.0 39.8 ±14.2#45.3 ±12.9#44.8 ±13.8#CysC(mg/L)3.5 ±1.2 3.0 ±1.4 2.9 ±1.1 3.6 ±1.1 3.6 ±1.3 2.6 ±1.1＊2.0 ±1.5#2.1 ±1.4#Hb(g/L)9.0 ±2.3 9.0 ±2.1 9.1 ±2.0 9.0 ±2.1 9.1 ±2.2 10.1 ±2.1#11.2 ±2.1#11.1 ±2.2#

表2 治療A 組及B 組治療后及停藥后各指標(biāo)檢測結(jié)果比較( ± s)

表2 治療A 組及B 組治療后及停藥后各指標(biāo)檢測結(jié)果比較( ± s)

注:與治療B 組治療后相應(yīng)組別比較，＊P ＜0.05。下表同。

組別治療A 組治療B 組Hb(g/L)9.7 ±2.1 10.3 ±1.9＊11.6 ±1.8＊11.5 ±1.9＊8.1 ±2.2 8.9 ±2.1 9.1 ±1.9 9.1 ±1.8時間治療前治療后2 周治療后4 周停藥后4 周治療前治療后2 周治療后4 周停藥后4 周Scr(μmol/L)281.5 ±96.8 209.0 ±88.1＊151.3 ±56.4＊152.9 ±55.3＊560.2 ±77.4 466.4 ±101.2 426.4 ±112.3 431.9 ±110.2 BUN(mmol/L)11.4 ±3.2 9.1 ±2.6＊6.2 ±1.9＊6.2 ±2.1＊22.3 ±6.2 16.2 ±5.7 14.1 ±4.7 14.9 ±5.2 UA(μmol/L)356.3 ±101.2 301.2 ±92.3＊223.5 ±75.5＊227.6 ±79.5＊559.4 ±105.6 478.7 ±110.3 410.2 ±109.6 423.5 ±110.6 Ccr(mL/min)27.3 ±14.0 38.5 ±20.0＊51.3 ±14.0＊51.7 ±14.3＊13.7 ±3.3 17.8 ±7.6 20.3 ±9.8 18.2 ±9.2 CysC(mg/L)2.4 ±1.1 1.6 ±0.7＊1.3 ±0.5＊1.3 ±0.6＊5.1 ±0.9 4.6 ±1.4 4.1 ±1.3 4.5 ±1.4

表3 治療A 組及B 組治療后4 周及停藥后4 周指標(biāo)恢復(fù)程度比較(%)

3 討論

CRF 進(jìn)展常伴隨進(jìn)行性腎小球硬化[3]，腎小球硬化時，腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在腎小球內(nèi)的蓄積，是腎小球硬化的主要特征性變化[4]。無論是何種損傷引起的腎小球硬化，其中纖維連接蛋白(FN)最早出現(xiàn)變化且變化比較明顯，隨后出現(xiàn)大量膠原增多，其中以Ⅳ及Ⅴ型膠原為主[5-6]。有學(xué)者推測，層粘連蛋白(LN)與Ⅳ型膠原的合成是獨(dú)自進(jìn)行再各自形成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，然后相互產(chǎn)生作用[7]。因此腎小球硬化時，ECM 在腎小球內(nèi)蓄積，與FN，LN，Ⅳ型膠原密切相關(guān)。

腎康注射液為國家中藥二類新藥，主要由大黃、丹參、紅花、黃芪提取精制而成，具有降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛屯ǜ麧竦墓πАＡu苯磺酸鈣是一種微血管保護(hù)劑，主要通過調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，增加滲透性和減少阻力，降低血漿黏稠度和血小板的高聚集性，從而防止血栓形成，并提高紅細(xì)胞柔韌性，也能間接增加淋巴引流，減少水腫[8]。本研究中，對照組使用常規(guī)綜合治療加口服羥苯磺酸鈣后，患者Scr，UA，CysC 短期內(nèi)明顯下降，Ccr 明顯上升(P ＜0.05)，BUN 及Hb 無明顯變化。4 周治療期結(jié)束后，停藥觀察4 周再復(fù)查上述指標(biāo)，Scr，UA，CysC，Ccr 恢復(fù)至治療前水平。此現(xiàn)象可能是羥苯磺酸鈣改善了CRF 患者異常的血流動力學(xué)，尤其是因?yàn)槟I單位減少導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高灌注、高壓力、高濾過，即所謂“三高”狀態(tài)得到改善，使腎功能得到改善。此外，羥苯磺酸鈣對CRF 治療作用可能存在腎外機(jī)制，即羥苯磺酸鈣可能通過化學(xué)結(jié)合，并改善了腎臟的病理結(jié)構(gòu)而使Scr 下降[9]，腎臟的病理結(jié)構(gòu)改善使Ccr 得以上升。本研究結(jié)果顯示，羥苯磺酸鈣對CRF 治療作用只是短期的。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用了腎康注射液，治療2 周后各指標(biāo)即有明顯變化;隨著治療時間的延長(治療后4 周)各指標(biāo)改善情況與治療前相比更明顯(P ＜0.01)，與對照組治療后同時點(diǎn)比較，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.01);治療期結(jié)束后停藥后4 周，再復(fù)查各指標(biāo)能保持相對穩(wěn)定。該現(xiàn)象提示，腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣可顯著改善CRF 患者的腎功能及腎性貧血，且停藥后較長時間使患者腎功能保持相對穩(wěn)定，病情不繼續(xù)加重，這可能得益于腎康注射液可減少腎組織轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，尤其是在腎小管、間質(zhì)部位的表達(dá)[10]。許多研究表明，TGF-β 可增加系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等腎內(nèi)細(xì)胞ECM蛋白的合成，包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原蛋白，F(xiàn)N 和LN 等的合成;另一方面還可抑制基質(zhì)蛋白降解酶的產(chǎn)生，增加蛋白酶抑制因子和金屬蛋白酶抑制因子的合成，減少ECM 的降解，二者作用最終使ECM 成分異常增多并堆積[11-15]。該研究過程中還觀察到治療A 組比治療B 組療效明顯，說明腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療早期CRF 療效優(yōu)于晚期CRF，這可能是早期CRF 有一定的殘存腎單位，腎康注射液減少了腎組織的TGF-β，一定程度上阻止了腎小球的進(jìn)一步硬化，再加上羥苯磺酸鈣改善了患者異常的血流動力學(xué)及腎小球“三高”狀態(tài)，使得患者健存的腎功能得以延緩，而晚期CRF 患者因殘存腎單位較少，即使藥物治療，其療效也不如早期CRF 患者理想。

綜上所述，腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣對早期CRF 患者有良好的療效，可能是腎康注射液抑制了腎內(nèi)TGF-β 的表達(dá)，延緩了腎小球硬化的發(fā)生。但因受到樣本量的限制，還需大規(guī)模、大樣本量及從分子生物學(xué)水平進(jìn)一步研究其對腎臟的保護(hù)機(jī)制。

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