吉西他濱不同輸注法聯合奧沙利鉑方案治療進展期胰腺癌的療效評價

劉 華，徐麗娟，宋亞頎，惠紅霞，陳小飛

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院腫瘤內科，江蘇 淮安223300)

胰腺癌是較為常見的消化系統腫瘤之一，由于病變隱蔽，早期診斷困難［1］，臨床80% ～90%以上胰腺癌患者就診時已無法行手術切除，5 年生存率僅為5%［2］。對于手術無法切除及轉移性胰腺癌患者，化療是可供選擇的治療手段之一。吉西他濱單藥已取代5-Fu 作為進展期胰腺癌的標準一線化療方案［3］。雖然目前30 min 吉西他濱靜滴方案被普遍認為是常規的胰腺癌吉西他濱化療方案，但2014NCCN 指南中，固定劑量率吉西他濱用藥方案也做為IIB 證據被提及。本研究對吉西他濱固定劑量率輸注法與標準輸注法聯合奧沙利鉑方案治療進展期胰腺癌療效及安全性進行了探討，為進一步提高進展期胰腺癌治療療效，優化化療方案，提供更好、更高的循證醫學證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010 年1 月至2013 年12 月在南京醫科大學附屬淮安一院經臨床及影像學診斷為無手術指征或轉移性胰腺癌患者共90 例，按1997 年國際抗癌聯盟(UICC)TNM 標準進行分期。初治、胰腺癌臨床TNM 分期Ⅲ/Ⅳ期、PS 評分0 ～2分、預計生存期≥3 個月的患者入組本研究。所有病例先前未接受過化療及放療;治療前患者無化療禁忌證，臨床指標符合外周血白細胞≥4．0×109/L、血小板≥100×109/L;無明顯的肝、腎功能損害;如伴膽道梗阻者經行PTCD 或ERCP 后黃疸指數≤1．5 倍正常值、轉氨酶≤2．5 倍正常值者;心電圖正常。所有病例均有可測量的臨床腫瘤客觀評價病灶。入選所有患者均簽署化療知情同意書。

入組90 例患者臨床資料均完整，且符合療效評價標準。采用隨機方法分為研究組(46 例)和對照組(44 例)。其中，男59 例，女31 例;年齡51 ～75歲，中位年齡64 歲;病變位于胰頭者43 例，其中伴膽道梗阻者19 例，胰腺體、尾部47 例;Ⅲ期58 例，Ⅳ期32 例。治療前兩組患者的年齡、性別、臨床分期及PS 評分具有均衡性，差異均無統計學意義(P＞0．05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組均給予奧沙利鉑130 mg/m2，避光維持3 h d1。在此基礎上，研究組以吉西他濱1000 mg/m2按10 mg/(m2·min)固定劑量率恒速靜脈輸注，d1、d8;對照組以吉西他濱1000 mg/m2靜脈輸注30 min，d1、d8，每21d 重復，每2 周期評價1次療效，每例患者接受4 周期，至少2 周期化療。化療前均常規給予5-HT3 受體拮抗劑止吐，視情況及有無禁忌證，酌情使用地塞米松。治療中出現Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制時預防性應用抗生素、G-CSF 或IL-11，必要時輸血處理。

1.3 療效評價 療效評價按照實體瘤療效評價標準1．1 版(RECIST 1．1)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)。CR+PR 為客觀緩解率(ORR)，CR+PR+SD 為臨床獲益率。胰腺癌患者臨床受益反應(clinical benefit response，CBR)指對疼痛、體力狀況及體重改變做出評估，其評判標準為凡符合下列任一項指標(持續4 周以上)，并無任一項惡化者，定義為臨床受益反應者:①疼痛強度減輕≥50%;②鎮痛藥物用量減少≥50%;③體力狀況改善≥20 分(Karnofsky 評分);④如疼痛程度及體力狀況均穩定，而非體液滯留時體重增加≥7%。所有患者每一化療周期結束后均按照NCI-CTC 標準對血液學及非血液學毒副反應進行評價、分級。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13．0 統計軟件包，計數資料組間比較采用卡方檢驗，P＜0．05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 90 例患者共完成346 周期數化療，其中研究組178 周期數，對照組168 周期數。完成4 周期化療83 例，完成2 周期化療7 例(研究組3 例、對照組4 例)。研究組ORR、臨床獲益率及CBR 均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)，見表2。

表2 兩組化療效果比較 (n)

2.2 兩組化療毒副反應比較 研究組患者主要化療毒副反應表現在血液學方面，其中Ⅲ～Ⅳ度白細胞、血小板減少發生率分別為16．85%(30/178)和14．61%(26/168)，明顯高于對照組(P＜0．05);而血紅蛋白下降以及非血液學毒副反應與對照組差異無統計學意義(P＞0．05)，見表3。

3 討論

一直以來吉西他濱是治療胰腺癌最有效的化療藥物之一，而含吉西他濱的多藥化療方案是目前治療胰腺癌最有效的方案。盡管如此，含吉西他濱方案藥物治療胰腺癌的效果仍不理想。吉西他濱聯合奧沙利鉑(GEMOX)方案對于體能狀態良好者較單藥吉西他濱更具有生存優勢，但其總生存時間(OS)及至腫瘤進展時間(TTP)亦僅為9．0 月、5．8 月，與單藥吉西他濱比較無統計學意義［4］。此外，吉西他濱聯合厄羅替尼較單藥吉西他濱獲得了統計學差異，但其中位生存時間僅為6．34 月，1 年生存率23%［5］。在吉西他濱聯合厄羅替尼基礎上聯用抗血管的貝伐單抗雖改善了中位TTP，而OS 并沒有獲得統計學差異［6］。如何提高進展期胰腺癌化療療效，是目前臨床研究的熱點和難點。

吉西他濱是一種具有獨特作用機制和毒性反應特點的新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，作用于DNA 的合成期和晚Gl 期，并可阻止細胞由Gl 期進人S 期［7］。有文獻報道增加劑量不會增加治療指數，故延長輸注時間，增加細胞內濃度或維持更長時間的有效血藥濃度，對增加藥物的有效性有顯著的臨床意義［8，9］。國外臨床研究評價了吉西他濱延長輸注時間治療惡性腫瘤的可行性及有效性［10，11］。Soo 等［10］以吉西他濱聯合卡鉑方案治療15 例晚期非小細胞肺癌患者，3 種劑量的吉西他濱(300、750、900 mg/m2)以固定劑量率給藥，發現血漿藥物濃度雖均未達到穩定狀態，但所有患者在給藥后20 ～90 min 內血藥濃度維持在有效抗腫瘤濃度10 μmol/L以上，從而提高了治療效果，且血液學與非血液學毒性均可耐受。

表3 兩組Ⅲ～Ⅳ度化療毒副反應發生率比較 ［n(%)］

近年的一些研究表明:當吉西他濱以固定劑量率(fixed dose rate，FDR)即10 mg/(m2·min)速度輸注時，血漿吉西他濱濃度維持在15 ～20 μmol/L水平，使細胞內活性成份吉西他濱三磷酸鹽達到最高濃度，從而提高治療效果。而標準30 min 輸注時吉西他濱代謝酶由于過飽和反而影響了細胞內吉西他濱三磷酸鹽的累積使臨床療效降低［12～14］。因此，通過改變吉西他濱的用藥方法，即FDR 有可能提高進展期胰腺癌化療療效。

基于吉西他濱獨特藥代動力學及作用機理，同時可增加鉑類化療藥物與DNA 嵌合的穩定性，并抑制DNA 損傷后的修復，故與鉑類化療藥物之間有協同作用，兩者間并無交叉耐藥，毒副反應重疊部分少［15］。因此GEMOX 方案成為進展期胰腺癌標準、一線方案。本研究采用隨機對照方法，比較同等化療劑量下，吉西他濱固定劑量率輸注法GEMOX 與吉西他濱標準輸注(30 min)聯合奧沙利鉑方案的療效及不良反應。結果顯示研究組ORR、臨床獲益率及CBR 均顯著優于對照組，二者比較差異有統計學意義(P＜0．05);而在毒副反應方面，由于延長了吉西他濱輸注時間，研究組血液學毒性，特別是Ⅲ～Ⅳ度白細胞、血小板下降發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)，經應用粒細胞集落刺激因子、白細胞介素11 以及輸注血小板，均能恢復至正常范圍，無相關死亡病例發生。而在血紅蛋白下降以及非血液學毒副反應發生率二者比較差異無統計學意義(P＜0．05)。

綜上所述，采用吉西他濱聯合奧沙利鉑方案治療進展期胰腺癌，固定劑量率輸注具有較高的客觀緩解率、臨床獲益率及臨床受益反應;非血液學毒副反應較輕，患者耐受性較好。值得在臨床上進一步研究應用，但其血液學毒性較為顯著，需引起足夠重視，以便獲取更好、更高的循證醫學證據。

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