病原體感染引發細胞因子風暴的相關研究進展

摘要：細胞因子風暴（cytokine storm）是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產生的現象。細胞因子風暴是引起急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭的重要原因。其濃度與疾病的嚴重程度和預后相關。

關鍵詞：細胞因子風暴；細胞因子；感染

H7N9禽流感是一種新型禽流感，于2013年3月底在上海和安徽兩地率先發現。臨床研究發現，H7N9禽流感感染者的癥狀與H5N1禽流感大致相似，重癥感染患者中普遍存在\"細胞因子風暴\"現象。細胞因子風暴在病原體感染性疾病中與疾病的嚴重程度和預后有關，愈來愈多的人開始研究與之相關的問題。

1細胞因子風暴

細胞因子風暴（cytokine storm）是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子迅速大量產生的現象。\"細胞因子風暴\"的發生，是源自人體的免疫系統對于入侵者的反應過于激烈，從而合成了高水平的細胞因子。這些細胞因子是重要的信號化合物，可以幫助調動免疫細胞，從而將病原體從體內清除出去。但當過多的細胞因子產生后就會導致炎癥反應的發生，免疫細胞和相關液體在感染部位的累積會阻礙組織和器官的正常功能，例如肺。這種情況如果嚴重的話，可以直接導致人死亡。細胞因子風暴最早是作為移植物抗宿主病的發病機制提出的，近年來在炎癥的發病學研究中也廣為運用，在嚴重的病毒感染中起重要作用[1]。細胞因子風暴常見于一些病毒感染、某些藥物治療和造血系統疾病。細胞因子風暴是引起急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭的重要原因，在多種疾病中是致死的重要原因之一，近來越來越引起人們的關注。

1.1 SFTSV誘發細胞因子風暴 發熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種新型布尼亞病毒，感染者發熱伴血小板減少綜合征，是一種急性傳染病，臨床表現以發熱伴血小板減少為主要特征，少數患者病情較重且發展迅速，可因多臟器功能衰竭而死亡。病例多發生于4～10月份，以青壯年居多。研究表明SFTSV感染誘導細胞因子的異常表達的細胞因子風暴與疾病嚴重程度相 關[2]。

1.2 SARS誘導細胞因子風暴 香港大學Peiris博士和許多專家在尸檢中發現，重型SARS患者肺組織都有明顯的損傷，肺泡內有多核巨細胞和增大核粒狀兩性染色性胞漿的肺泡巨噬細胞，可分泌TNF，IL-1，TGF等細胞因子，誘導成纖維細胞活化，細胞外基質沉著和肺泡上皮損傷修復，最終導致肺纖維化。肺組織中有吞噬紅細胞現象，提示細胞因子調節失控。據此推測SARS感染后引起許多炎性介質釋放。劉志英等在治愈的和死亡的SARS患者體內檢測到高濃度炎性和抗炎因子存在，IL-6，IL-8，IL-10檢出率高，提示了3者在患者疾病進展中起重要作用。在SARS患者治療中普遍應用類固醇激素，抑制細胞因子釋放，減輕反應，降低死亡率。

1.3流感病毒誘導小鼠膠質細胞的細胞因子風暴 周健祥等[3]從新生小鼠大腦皮質分離培養神經膠質細胞，用流感病毒H1N1和H3N2進行體外感染星形膠質細胞，分別于6 h和24 h收獲上清，采用超濾分子截留的方法，去除流感病毒顆粒。用不同時間點的條件上清，分別刺激星形膠質細胞和小膠質細胞，24 h后提取RNA并進行反轉錄，利用Real-Time PCR檢測促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6，趨化因子IP-10、MCP-1、MIP-1轉錄水平的變化。結果：不同時間點的條件上清皆可誘導正常膠質細胞的促炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6和趨化因子IP-10、MCP-1、MIP-1的轉錄水平發生不同程度的上調，產生細胞因子級聯效應。流感病毒H1N1和H3N2感染星形膠質細胞后所引起的細胞因子級聯效應可能與免疫病理損傷存在一定關系。

1.4 H5N1型禽流感病毒誘發細胞因子風暴 香港大學和越南醫務人員協作進行的實驗研究中，研究人員從1例死于1997年香港禽流感的患者（H5N1/97）、2例2004年越南患者（H5N1/04）及1例季節性流感患者（H1N1）中采集了病毒株， 他們用這些病毒感染正常的肺組織標本，然后采用定量RT-PCR 和 ELISA測定其細胞內細胞因子和趨化因子水平。結果顯示被H5N1禽流感病毒感染細胞的炎性蛋白水平比人流感病毒H1N1感染細胞高10倍多。這個結果至少在一定程度上可以解釋禽流感病毒H5N1感染患者的肺部炎癥為什么如此嚴重，其原因是由H5N1誘發的免疫系統化學物質\"風暴\"。

1.5 H7N9型禽流感病毒誘發細胞因子風暴 H7N9型禽流感是全球首次發現的新亞型流感病毒。人感染H7N9禽流感潛伏期一般為7 d以內。患者一般表現為流感樣癥狀，重癥患者病情發展迅速，表現為重癥肺炎，并快速進展出現急性呼吸窘迫綜合征、縱隔氣腫、膿毒癥、休克、意識障礙及急性腎損傷等。臨床研究發現，重癥感染患者中普遍存在\"細胞因子風暴\"現象。關于H7N9型禽流感的重大研究2013年4月25日在世界著名醫學期刊《柳葉刀》的官方網站在線發表。

1.6 EBV相關淋巴細胞增殖病與細胞因子風暴相關 2008年9月8～9日在美國國立衛生研究院（NIH）召開的關于非免疫缺陷性 EBV 相關嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥淋巴細胞增殖病（EBV-LPD）討論會上將CAEBV稱為EBV+LPD，分為B細胞型（EBV+B-LPD）和T/NK細胞型（EBV+T/NK-LPD）兩大類（HLH），又稱為嗜血細胞綜合征（HPS）。Kimura等分析了39例T-CAEBV和NK-CAEBV患者的病毒學差異和細胞因子分泌的不同，發現二者血清中均高表達IL-1β、IL-10和IFN-γ，但是NK細胞型感染患者體內IL-13水平較T細胞型高，而一些進展為HPS的患者血清中高表達IL-1β和IFN-γ。另外研究了其中19例CAEBV患者外周血單個核細胞中細胞因子諸如IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-12p35、IL-13、IL-15、TNF-α和IFN-γ的轉錄水平升高，而未檢測到IL-4和IL-10。Ishii等[4]發現，單核細胞可通過膜上的IL-15促進 EBV 相關NK/T細胞增殖和分泌LMP1，證明IL-15在EBV-LPD疾病進展過程中的重要作用。SNK6（ EBV相關鼻型NK/T細胞淋巴瘤）細胞株高表達IFN-γ、IL-9和 IL-10，IL-10通過促進LMP1和CD25分泌間接促進細胞增殖。不同類型的EBV-LPD所表達的細胞因子有所不同，對細胞因子分泌譜的研究有利于了解它們的發病過程，以進一步對診斷和治療提供及時、有效的幫助[5]。

2細胞因子風暴應對研究

2.1 Slit蛋白抵抗細胞因子風暴 美國猶他大學一項新的實驗顯示，一種叫Slit的蛋白可抵抗因機體因病原體感染所引發的細胞因子風暴。這一發現為人們設計新藥以增加機體Slit蛋白的供應量來幫助患者度過嚴重的感染鋪設了道路。 研究者發現，Slit的作用是通過增加細胞表面的一種粘性附著物質的量，從而能修復由細胞因子風暴引起的血管損傷。因此，像Slit這樣的蛋白也許會因為其對滲漏的血管具有超級黏膠樣的作用而成為抵抗細胞因子風暴的一種有效工具。

2.2人工肝技術用于抵抗細胞因子風暴 H7N9型禽流感研究者在臨床治療中，創造性地應用人工肝技術，來清除炎癥因子，抑制炎癥反應，避免了大規模的\"細胞因子風暴\"，幫助患者渡過器官功能衰竭難關，從而降低了病死率。

3討論

許多感染性疾病中都證實有過量前炎性細胞因子產生，其濃度與疾病的嚴重程度和預后相關。當免疫系統為擊退細菌或病毒而進入超速運轉的時候就會造成敗血癥。膿毒癥會使正常的炎癥過程傾覆，并釋放出細胞因子引起細胞因子風暴，當風暴來襲時，人體造血系統，肝臟，肺臟，心臟，中樞神經系統等都\"躲閃不及\"。如果不立即采取正確措施，它會在1～2 d內奪走人的性命。因此尋找對抗細胞因子風暴的途徑是亟待解決的問題。

參考文獻：

[1]吳克復，馬小彤，鄭國光，等.造血系統的人類皰疹病毒潛伏感染[J].中國實驗血液學雜志，2008，16（06）：1251-1256.

[2]Sun，Y.ab， Jin， C.a， Zhan， F.c， Wang， X.d， Liang， Host cytokine storm is associated with disease severity of severe fever with thrombocytopenia syndrome[J].INFECT DIS，2012，7（206）.

[3]周健祥，王革非，蔣治武，等.流感病毒誘導小鼠膠質細胞的細胞因子級聯反應[J].中國免疫學雜志，2012，28（1）：12-15，19.

[4]Ishii H， Takahara M， Nagato T， et al. Monocytes enhance cell pro-liferation and LMP1 expression of nasal natural killer/T-cell lympho-ma cells by cell contact-dependent interaction through membrane-bound IL-15.Int J Cancer，2011；130（1）：48-58.

[5]劉倩，朱平.EB 病毒相關淋巴細胞增殖病與細胞因子風暴[J].中國實驗血液學雜志2013；21（2）：498-502.編輯/肖慧