復方丹參滴丸在腦梗塞治療中阿司匹林抵抗的研究

摘要：目的 研究復方丹參滴丸在腦梗塞治療中阿司匹林抵抗的研究。方法 選取90例已發生腦梗塞且發生阿司匹林抵抗（AR）的患者進行二級預防。隨機分為兩組：治療組（阿司匹林+復方丹參滴丸組）及對照組（單用阿司匹林組）。治療組46例，其中男性25例，女性21例，年齡45～76歲，平均（58±3）歲；對照組44例，其中男性23例，女性21例，年齡46～75歲，平均（57±4）歲。結果 治療組血小板聚集率下降：（29.36%±8.34%），下降率為：35.52%；對照組血小板聚集率下降：（11.07%±7.82%），下降率：13.59%，兩組相比較有顯著性差異﹙P<0.01﹚。結論 復方丹參滴丸可以顯著降低血小板聚集率，它是很好的防治血小板抵抗的藥物。

關鍵詞：阿司匹林；阿司匹林抵抗；比濁法；血小板聚集率

腦梗塞是最主要的腦中風類型，臨床上腦梗死占卒中的>70%，是危害中老年人健康的重要疾病來源。腦梗塞是中老年常見的腦血管疾病之一，主要是由于中老年人腦供血不足導致腦細胞發生損傷造成患者神經功能受損，一旦發生腦梗死，致殘或死亡率都很高，并且腦梗塞的復發率高達5.19%，稍不注意就容易引起二次腦梗，非常危險。目前醫學上對于二次腦梗塞預防的主要方式就是對患者進行抗血小板治療，主要治療藥物是阿司匹林，阿司匹林廣泛用于腦梗塞的二級預防。但我們在臨床中發現，有些患者雖然長期正規服用阿司匹林，仍發生腦梗塞，這可能與阿司匹林抵抗（AR）有關。出現阿司匹林抵抗，常規應用氯吡格雷，但存在費用高，患者依從性差的問題。我們自2010年10月～2012年6月，臨床以阿司匹林聯合復方丹參滴丸用于腦梗塞的二級預防，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取90例已發生腦梗塞且發生阿司匹林抵抗的患者進行二級預防。隨機分為兩組：治療組（阿司匹林與復方丹參滴丸聯合用藥組）及對照組（單用阿司匹林組）。兩組一般資料如下：治療組46例，其中男性25例，女性21例，年齡45～76歲，平均（58.2±3）歲；對照組44例，其中男性23例，女性21例，年齡46～75歲，平均（57±4）歲。兩組間在年齡、性別、發病時間等統計學指標無顯著性差異，具有可比性。

1.2入選標準 符合中國急性缺血性腦卒中診治指南并經正規住院治療好轉出院的腦梗塞，且發生阿司匹林抵抗的患者，并經格拉斯哥評分>8分。

1.3排除標準 ①阿司匹林過敏；②肝、腎功能不全；③各種血液病、出血性疾病或出血傾向；④消化性潰瘍；⑤血紅蛋白<90 g/L，血小板計數﹥450×109/L或﹤100×109/L；⑥近4 w內有外傷或內臟手術史；⑦同時使用氯吡咯雷及其它非甾體抗炎藥；⑧腦栓塞、腦出血、腦腫瘤、腦寄生蟲病。

1.4方法

1.4.1研究用藥 兩組患者均按中國腦卒中指南進行二級預防。其中復方丹參滴丸采用天津天士力集團生產的，服用方法：10粒/次，3次/d；阿司匹林采用拜耳醫藥保健品公司生產的拜阿士匹靈，服用方法：100 mg/晚。

1.4.2研究方法 用二磷酸腺苷（ADP）作誘導劑測定血小板聚集率，篩選出阿司匹林抵抗患者（血小板聚集率>70%）90例，治療時間為1個月，用比濁法測定血小板聚集率，見表1。

治療前后血小板聚集率檢查結果如上表：治療組血小板聚集率下降值：（29.36±8.34），下降率為：35.5%；對照組血小板聚集率下降值：（11.07±7.82），下降率：13.59%。使用SPSS13.0軟件分析，計量資料采用（x±s），采用t檢驗，兩組比較P<0.01，兩組比較有顯著性差異。

2結果

從以上統計可以看出，治療組，即通過阿司匹林與復方丹參滴丸聯合用藥的患者血小板聚集率下降值明顯高于對照組，即單用阿司匹林治療組。說明，聯合使用復方丹參滴丸可以有效降低腦梗塞患者發生阿司匹林抵抗的機會，而且對已經發生阿司匹林抵抗的患者也有良好的預防作用。

3討論

3.1阿司匹林抵抗 阿司匹林目前是腦梗塞二級預防中的最重要藥物，它可通過抑制前列腺素（PG）生成來抑制血小板聚集。但很多患者即使常規應用阿司匹林仍發生腦梗塞，這可能與阿司匹林抵抗有關。AR包括臨床AR和生化AR，臨床AR指臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍有部分發生動脈血栓性血管事件，加大治療劑量，不僅不能達到治療目的，反而不良反應增加；生化AR指血小板功能試驗中，阿司匹林不能發揮預期的血小板效應。

阿司匹林抵抗的可能相關因素：年齡、性別、吸煙、血紅蛋白水平、血脂、阿司匹林劑量。年齡越大，阿司匹林抵抗越大；女性患者易發生AR；吸煙與AR呈正相關；血紅蛋白水平越低，越易發生AR；血脂越高，AR越大；多數患者用低劑量的阿司匹林能夠完全抑制環氧化酶-1（COX-1），但有些患者需要較高劑量的阿司匹林才能發揮抗血小板作用。

阿司匹林抵抗的相關機制：①阿司匹林通過乙酰化COX-1活性中心的絲氨酸-530（Ser-530）不可逆的抑制COX-1，從而阻止血栓素A2（TXA2）的合成，達到抗血小板的作用。阿司匹林作用的COX-1氨基酸位點接近碳端，用其他氨基酸代替絲氨酸，不能被阿司匹林滅活，說明絲氨酸530位點的基因發生變異可能與AR有關。正常情況下，血小板和體內大部分細胞無COX-2表達，但在炎癥等刺激下COX-2過度表達，且能不斷地合成TXA2。②血小板糖蛋白基因表達的多態性，導致阿司匹林療效降低，血栓形成。③花生四烯酸通過脂酶非氧化途徑異前列腺素，在二磷酸腺苷（ADP）、膠原等誘導劑共同存在情況下，在氧化應激時，血小板活化，血栓形成，而阿司匹林不能抑制異前列腺素水平異常升高引起的血栓形成。④非甾體類抗炎藥如布洛芬等與COX-1的阿司匹林結合位點結合，通過空間立體結構阻礙阿司匹林乙酰化Ser-530發生作用，抑制血小板效應，產生阿司匹林抵抗。⑤阿司匹林抵抗還與阿司匹林耐受、紅細胞、血小板受體激活物有關。

3.2阿司匹林抵抗的防治 針對阿司匹林抵抗的發生機制，臨床上一般采用如下防治對策。①選擇合適的阿司匹林服藥劑量或次數，在一定程度上，阿司匹林存在較為明確的量效關系。②避免藥物間相互作用。合用某些藥物，例如非類固醇類抗炎藥等可能會因競爭性阻滯環氧酶的活性位點而妨礙阿司匹林作用于絲氨酸位點，故服用阿司匹林的患者應避免同時使用這類藥物。③改善生活習慣，調整不良的生活方式以及改善藥物濫用，例如戒煙、避免高糖高脂肪的攝入，避免同時服用布洛芬等非甾體類抗炎藥，④新型血小板ADP受體拮抗劑如氯吡咯雷可減少阿司匹林抵抗，充分發揮抗血小板效應，減少梗塞的發生。另外，結合中醫中藥防治阿司匹林抵抗。例如，以上臨床試驗可以看出復方丹參滴丸可以顯著降低血小板聚集率，它是很好的防治血小板抵抗的藥物，或者結合中醫推拿、艾灸等能夠活血化瘀、通經脈的相關理論和特有方法配合阿司匹林的治療，有效預防血小板抵抗，也有助于主病腦梗塞的治療。

3.3復方丹參滴丸 復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片三味中藥組成，可使膽固醇含量降低，全血粘度降低，血小板粘附率及血栓指數降低。降低過氧化脂質和載脂蛋白B，升高超氧化物歧化酶和載脂蛋白A，從而清除高凝、高聚和高黏因子，有利于清除氧自由基對血管的損傷，降低動脈硬化的發生率[4]。復方丹參滴丸可通過多部位、多層面、多靶點抑制血小板活化及聚集功能，可能通過抑制不依賴于環氧酶（COX-1）的血小板旁路活化途徑，與阿司匹林發揮協同抗血小板作用。

總之，治療阿司匹林抵抗，可以在提高患者依從性，在腦卒中指南規定的劑量范圍內（75～325 mg/d），提高阿司匹林劑量，在此基礎上，可以應用復方丹參滴丸降低血小板聚集率，有效預防阿司匹林抵抗。

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