瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶—1、3、8水平的影響及療效觀察

[摘要] 目的 探討瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、3、8水平的影響及療效觀察。 方法 70例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。兩組均予以常規(guī)對(duì)癥支持治療。觀察組加用瑞舒伐他汀片10 mg，1次/d，連用6個(gè)月。 結(jié)果 治療6個(gè)月后，觀察組TC、TG和LDL-C水平均有明顯下降、HDL-C水平明顯上升（P < 0.05）；同時(shí)兩組血清MMP-1、3、8水平均有明顯下降（P < 0.05或P < 0.01），且觀察組下降值更顯著（P < 0.05），觀察組心絞痛控制總有效率明顯高于對(duì)照組（χ2=6.65，P < 0.01），兩組均無明顯藥物不良反應(yīng)。 結(jié)論 瑞舒伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛具有較好療效及安全性，作用可能與其能降低血脂及血清MMP-1、3、8水平相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 不穩(wěn)定型心絞痛；瑞舒伐他汀；基質(zhì)金屬蛋白酶

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）19-0049-03

目前公認(rèn)不穩(wěn)定型心絞痛的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥引起纖維帽破裂發(fā)生血栓和動(dòng)脈閉塞[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），尤其是MMP-1、3、8是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶，在不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病中起著極其重要的作用[2]。瑞舒伐他汀是一種新型的他汀類藥物，治療不穩(wěn)定型心絞痛具有較好效果及安全性[3]，但其對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清MMP水平的調(diào)節(jié)作用報(bào)道較少。本研究旨在觀察瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂和MMP-1、3、8水平的調(diào)節(jié)作用及療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年7月～2012年6月在我院心內(nèi)科就診的不穩(wěn)定型心絞痛患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》中的標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死、心肌炎、心力衰竭、感染性疾病及風(fēng)濕免疫性疾病；②腦血管和周圍血管病；③治療前4周有創(chuàng)傷、手術(shù)史。其中男39例，女31例；年齡37～89歲，平均（62.4±7.1）歲。將入選患者分為兩組（觀察組和對(duì)照組）各35例。兩組在年齡構(gòu)成、性別分布和血脂水平等基線資料方面比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均予常規(guī)抗血小板聚集、擴(kuò)血管、降血脂和改善心肌微循環(huán)等對(duì)癥支持治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀片（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：10 mg×7片，批號(hào)100325）10 mg，1次/d，連用6個(gè)月。兩組患者治療期間不用其他調(diào)節(jié)血脂及抗感染的藥物。分析兩組患者治療前后進(jìn)行血脂和血清MMP-1、3、8水平的變化并進(jìn)行比較，同時(shí)行臨床療效及安全性觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血脂水平測(cè)定 采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂指標(biāo)，包括膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）。

1.3.2 血清MMP-1、3、8水平的測(cè)定 取晨起平臥狀態(tài)下空腹肘正中靜脈血3～5 mL，以2 500 r/min速度離心10 min，取血清，置-70℃冰箱中保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清MMP-1、3、8水平，試劑盒由晶美生物有限公司提供。

1.3.3 臨床療效評(píng)估[5] 顯效：同勞累程度下心絞痛癥狀不發(fā)作或發(fā)作頻率及硝酸甘油消耗量比前減少>80%；有效：同勞累程度下心絞痛發(fā)作頻率及硝酸甘油消耗量比前減少50%～80%；無效：同勞累程度下心絞痛發(fā)作頻率及硝酸甘油消耗量均<50%。總有效率為顯效率和有效率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較

兩組患者治療前血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療6個(gè)月后，觀察組TC、TG和LDL-C水平比前均有明顯下降、HDL-C水平比前明顯上升（t = 2.27、2.24、2.15、2.14，P < 0.05）。而對(duì)照組治療前后血脂水平變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清MMP水平比較

兩組治療前血清MMP-1、3、8水平比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療6個(gè)月后，兩組血清MMP-1、3、8水平比前均有明顯下降（對(duì)照組治療前后t = 2.39、2.30、2.27，P < 0.05或觀察組治療前后t = 3.32、3.04、2.87，P <0.01），且觀察組下降值比對(duì)照組更顯著（t = 2.39、2.24、2.14，P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療6個(gè)月心絞痛控制總有效率的比較

治療6個(gè)月，觀察組心絞痛控制總有效率明顯高于對(duì)照組（χ2=6.65，P < 0.01）。見表3。

2.4 藥物安全性分析

兩組用藥過程中均無明顯藥物不良反應(yīng)，血尿常規(guī)和肝腎功能檢查無異常損害。

3討論

近年來研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)含有大量活化的MMP，而MMP為一組鋅或鈣離子依賴的蛋白酶家族，是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵蛋白酶，可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)加速其破裂[6，7]。MMP-1、3、8是目前國(guó)內(nèi)外研究較多和較活躍的MMP，主要由斑塊內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，可降解粥樣硬化斑塊內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)的各型膠原及明膠蛋白，導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄，使斑塊從穩(wěn)定型逐漸向不穩(wěn)定型發(fā)展進(jìn)而趨于破裂，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的重要促進(jìn)因素，在不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生和發(fā)展中有重要作用[8，9]。趙強(qiáng)等[2]研究發(fā)現(xiàn)血清 MMP水平可作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的判斷指標(biāo)，有助于不穩(wěn)定型心絞痛的早期診斷、療效評(píng)估及預(yù)后判定。因此，通過藥物抑制MMP水平的異常表達(dá)，可減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使斑塊穩(wěn)定性增強(qiáng)，達(dá)到預(yù)防和治療不穩(wěn)定型心絞痛的目的[10，11]。

國(guó)際大規(guī)模臨床及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了具有良好的調(diào)脂作用外，還具有抑制炎癥反應(yīng)、增加斑塊的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、抑制血小板聚集等調(diào)脂以外的作用，近年來其非調(diào)脂作用在預(yù)防心腦血管疾病的作用越來越受到臨床的重視[12]。瑞舒伐他汀是新型的他汀類藥物，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶，從而降低TC、LDL-C和TG和升高HDL-C水平，具有良好的降脂及心血管保護(hù)作用[3]。韓瑞芹等[13]研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛具有較好的臨床效果及安全性，能安全有效地調(diào)節(jié)患者血脂水平，改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應(yīng)，減少心血管事件發(fā)生率和死亡率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組TC、TG和LDL-C水平比前明顯下降、HDL-C水平比前明顯上升，對(duì)照組治療前后血脂水平變化不明顯。表明瑞舒伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛患者具有良好的降脂作用，能通過降低血脂水平，改善心肌微循環(huán)。研究還發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后，觀察組患者血清MMP-1、3、8水平下降幅度比對(duì)照組更明顯。表明瑞舒伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛患者能明顯降低血清MMP-1、3、8水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。研究還發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月，觀察組控制心絞痛發(fā)作的臨床總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者治療過程中未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)。表明瑞舒伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛具有較好的臨床療效及安全性，能明顯控制心絞痛的發(fā)作，減少硝酸甘油消耗量。

總之，瑞舒伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛具有較好的臨床療效及安全性，具有良好的心血管保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與其能明顯降低血脂水平，改善心肌微循環(huán)以及降低血清MMP-1、3、8水平，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Andrie RP，Bauriedel G，Braun P，et al. Increased expression of C- reactive protein and tissue factor in acute coronary syndrome lesions correlation with serum C-reactive protein，angioscopic findings，and modification by statins[J]. Atherosclerosis，2009，202（1）：135-143.

[2] 李彬，朱銳，何家富. 不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿腦鈉肽和基質(zhì)金屬蛋白酶變化的臨床意義[J]. 臨床心血管病雜志，2010，26（11）：818-820.

[3] 劉繼烈. 瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者C反應(yīng)蛋白的影響[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20（5）：774-775.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，《中華心血管病雜志》編輯委員會(huì). 不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議[J]. 中華心血管病雜志，2000，28（6）：409

[5] 陳灝珠. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]. 第12版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1471-1477.

[6] 陳線茹，豆志偉，郭藝芳. 基質(zhì)金屬蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化病變的關(guān)系[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：314-317.

[7] Luan Z，Chase AJ，Newby AC，et al. Statins inhibit secretion of metal loproteinase-1，-2，-3 and -9 from vascular smooth muscle cells and macrophages[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23（5）：769-775.

[8] 張兆志，孟曉萍. 生化標(biāo)志物MMPs、HSP27OX-LDL與冠心病相關(guān)性的研究[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（17）：232-235.

[9] Naghavi M，Libby P，F(xiàn)alk E，et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient：A call for new definitions and risk assessment strategies：part Ⅰ[J]. Circulation，2003，108（14）：1664-1672.

[10] Ye H，Cai PC，Zhou Q，et al. Transforming growth factor-1 suppresses the up-regulation of matrix metalloproteinase-2 by lung fibroblasts in response to tumor necrosis factor-α[J]. Wound Repair Regen，2011，19（3）：392-399.

[11] Xue M，Yong VW. Matrix metalloproteinases in intracerebral hemorrhage[J]. Neurol Res，2010，30（8）：775-782.

[12] Peason TA，Mensah GA，Alexander RW，et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease：application to clinical and public health practice： a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J]. Circulation，2003，107（3）：499-511.

[13] 韓瑞芹，秦綱. 瑞舒伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（12）：1419-1420.

（收稿日期：2013-03-06）