不同分子亞型雙側原發性乳腺癌臨床分析

[摘要] 目的 探討雙側原發性乳腺癌（BPBC）各分子亞型的臨床病理特征及預后。 方法 回顧性分析116例BPBC患者的臨床資料，分析各分子亞型BPBC的臨床病理特征、臨床預后情況及第一癌與第二癌間各分子亞型的一致性。 結果 （1）檢出第一癌Luminal A型65例，Luminal B型17例，HER-2過表達型13例，TNBC型21例；第二癌Luminal A型67例，Luminal B型15例，HER-2過表達型10例，TNBC型24例。BPBC第一癌與第二癌在分子亞型上具有良好的一致性。（2）腫瘤大小、腫瘤組織學分級各亞型間比較均有顯著性差異（P < 0.05）。（3）各分子亞型的生存率比較均無明顯差異（P > 0.05）；TNBC型5年無病生存率顯著低于其他各分子亞型（P < 0.01）。結論 第一癌發病年齡早、腫瘤直徑大、病理組織學高分級和TNBC分子亞型是BPBC發病及預后的重要預測指標。

[關鍵詞] 雙側原發性乳腺癌；分子亞型；生存率

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）19-0022-03

雙側原發性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）是指兩側乳房同時或先后發生獨立的原發性乳腺癌[1]。隨著醫療手段的不斷進步，近年來乳腺癌患者的生存率不斷提高，而一側乳腺癌手術后另一側乳腺癌的發病率也隨之不斷增加。由于乳腺癌存在Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2（HER-2）型等多種不同的分子分型，故以臨床特征、病理診斷作為基礎的傳統的乳腺癌分類方法主要用于指導BPBC的臨床治療的作用相對有限。為進一步指導其臨床治療方案的選擇及預后評價，本文擬通過從基因表達譜的角度對BPBC進行分類，將其作為TNM腫瘤分期的重要補充和BPBC規范治療的循證醫學證據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集1998年1月～2012年6月門診及住院收治的病理學確診為BPBC的116例患者作為研究對象。全部患者均符合依據Robbins、闡秀等提出的BPBC診斷標準[2]：①部位：原發癌部位常位于對側乳腺外側象限實質內；②原發性病變：原位癌或原位癌演變為浸潤癌狀態，是原發癌的可靠證據；兩側乳腺癌組織存在核分化程度差異或病理學類型完全不同是第二原發癌的明確診斷標準；③生長方式：原發癌多為單發，呈浸潤性生長；④首發乳腺癌術后5年以上，無局部復發或遠處轉移證據，兩側乳腺癌發生的間隔時間≤6個月為同時性BPBC，>6月者為異時性BPBC。

1.2 分子分型方法

1.2.1 檢驗方法 全部病例均采用免疫組化法接受雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）檢測[3，4]。

1.2.2 檢驗結果判讀標準 根據ER、PR及HER-2的檢驗結果，將BPBC分為4種分子亞型，ER（+）/PR（+）、HER-2（-）為Luminal A型；ER（+）/PR（+）、HER-2（+）為Luminal B型；ER（-）、PR（-）、HER-2（+）為HER-2過表達型；全陰性為三陰性乳腺癌（TNBC）。

1.3 統計學方法

應用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗和Fisher精確概率法檢驗，數據一致性采用Kappa檢驗，α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.2 不同分子亞型BPBC第一癌的臨床病理特征比較

見表2。各分子亞型乳腺癌患者的家族病史、淋巴結轉移、腫瘤分期等差異均無統計學意義（P > 0.05），但發病年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學分級各亞型間比較均有顯著性差異（P < 0.05）。

2.3 BPBC第一癌與第二癌分子亞型的一致性分析

檢驗結果顯示，BPBC第一癌與第二癌在分子亞型上具有良好的一致性（K=0.47），其中以TNBC、Luminal A型的一致性程度最高。見表3。

2.4 不同分子亞型BPBC患者預后情況的比較

本組病例平均隨訪5.6年，隨訪觀察期間，死亡9例，其中包括Luminal A型4例，TNBC型3例，Luminal B型和HER-2過表達型各1例。由表4可見，各分子亞型的3年、5年生存率比較均無明顯差異（P > 0.05）；TNBC型5年無病生存率顯著低于其他各分子亞型（P < 0.01），而其他各亞型之間無差異（P均> 0.05）。

3 討論

隨著當前分子生物學技術的迅猛發展和人類完整基因圖譜的公布，乳腺癌分子分型的研究也日益為更多的腫瘤學者所關注[5]。自1999年美國國立癌癥研究所（NCI）首次提出腫瘤分子分型的醫學概念以來，近年來包括乳腺癌、胃腸道間質瘤、淋巴瘤等在內的多種惡性腫瘤研究均引用了這一概念，其中乳腺癌分子分型的研究更在一定程度上決定了治療方案的選擇，尤其是內分泌治療和分子靶向治療。

在臨床病理特征方面，各亞型之間只有發病年齡、腫瘤大小、病理組織學分級差異有統計學意義（P < 0.05），本研究發現，BPBC患者具有較年輕的首發乳腺癌年齡，本研究各分子亞型中多數患者的發病年齡均≤50歲，這與Piccart Gebhart MJ、王合兵等[6，7]認為年齡是雙側乳腺癌發病的重要預測因子的結論基本一致。換言之，越年輕罹患乳腺癌、發生或發現對側乳腺癌的風險就越高，這與現代醫療手段發展，使患者生存期與癌癥危險因素暴露時間的延長也有一定關聯。Rakha EA等[8]研究也表明，單側乳腺癌起病后，對側發生乳腺癌的風險每年會增加0.5%～1%。研究結果提示：我國中青年女性乳腺癌患者的發病年齡多在50歲以下，預后效果不佳，臨床需進一步加強乳腺癌的早期診斷，同時進行廣泛的科普宣傳并加強體檢篩查工作，提高廣大婦女的防癌意識，做到早期發現、早期治療、徹底根治。從腫瘤大小、病理組織學分級角度分析，TNBC型乳腺癌患者中，28.6%的患者腫瘤直徑>5.0 cm，腫瘤組織學分級Ⅲ級的患者遠高于其他分子亞型，達52.3%。Birnbaum D等[9]報道TNBC型乳腺癌低分化的患者占57.9%～66.1%，也與本研究結果相接近，這也表明TNBC型患者診斷時多表現為局部晚期、分化差、惡性度高，失去早期徹底根治的機會，增加了預后不良的幾率。

由于BPBC第一癌與第二癌在分子亞型上具有良好的一致性（K=0.47>0.04），故本文在判斷BPBC臨床預后的過程中，選擇以第一癌的分子亞型診斷為基礎。其中，Luminal A型和TNBC在兩側乳腺癌間的一致性明顯高于Luminal B型、HER-2型，這與Brown M等[10]關于1 407例BPBC的研究結果相一致。王婷、劉堯等[11，12]研究也指出，Luminal A型、TNBC在兩側乳腺癌分子亞型上具有較高的一致性，可能與其自身因素具有較高的關聯性，尤其是發病間隔期較短的BPBC因長期受到相同環境、基因及內分泌等的影響，在HR、HER表達等方面通常也表現出較大的相似性，第一癌治療期內機體產生的耐藥性可能也是影響相同分子亞型第二癌發生的重要因素。觀察發現，不同分子亞型的乳腺癌在生存方面存在一定差異，其中以TNBC型乳腺癌的預后效果最差，隨訪期間死亡率達14.3%，5年無病生存率為47.6%，遠低于其他各分子亞型；而其他各分子亞型的生存期、無病生存期比較均無明顯差異。Ang L、Arora S等[13，14]關于TNBC分子亞型單側乳腺癌的臨床研究也發現，TNBC型乳腺癌具有腫瘤體積大、組織學分級較高、腫瘤細胞多表達basal細胞角蛋白（CK5/6、CK17）等生物學特征，較非TNBC患者無瘤生存和總生存期均顯著降低，較早發生局部復發和遠處轉移，內臟轉移率高于骨轉移，易發生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉移，發生遠處轉移后的中位生存時間為13.3個月，可能有獨特的轉移機制。由此表明，TNBC分子亞型也可作為BPBC一項極其重要的預后預測因子臨床應用，值得進一步深入研究[15]。

綜上所述，應用免疫組織化學方法對乳腺癌患者進行分子分型，一定程度上可準確反映與分析各分子亞型的臨床病理特征，提高臨床預后情況預測的準確性，對指導臨床治療具有重要的參考價值。研究結果也提示：第一癌發病年齡早、腫瘤直徑大、病理組織學高分級是BPBC發病的重要預測指標，TNBC分子亞型可作為BPBC患者臨床預后的一項重要預測指標予以關注和應用[16，17]。當然，由于入組病例數有限，隨訪時間相對偏短，要在臨床工作中更深入地探討不同分子亞型與BPBC臨床治療、預后間的關系，仍需進一步開展更大樣本量的長期隨訪觀察。

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（收稿日期：2013-02-04）