帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的對照研究

[摘要] 目的 探討帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的療效和安全性。 方法 86例精神分裂癥患者按治療療法不同分為治療組和對照組，分別給予帕利哌酮緩釋片和利培酮治療8周，采用陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）評定臨床療效，副反應量表（TESS）評定藥物不良反應。 結果 治療8周后兩組療效相當，治療組和對照組的有效率分別為79.07%和76.74%，兩組比較差異無統計學意義（Z=-0.567，P = 0.571）。治療組不良反應的發生率顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（χ2=17.12，P = 0.00）。 結論 帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥起效快，療效確切，不良反應輕微，安全性好。

[關鍵詞] 帕利哌酮緩釋片；利培酮；精神分裂癥；安全性

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）15-0149-03

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見的精神疾病，關于其發病機制，學者提出的假說較多，但其確切病因目前尚未完全明了，主要表現為認知、情緒及行為障礙，嚴重時可影響患者的社會功能。據統計，我國精神分裂癥患者高達780萬。精神疾病造成的社會負擔已經超過心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統疾病及惡性腫瘤，位居首位。精神分裂癥主要治療手段是藥物治療配合心理療法。藥物治療分為經典抗精神病藥物及非經典抗精神病藥物兩大類。經典抗精神病藥物主要作用機制為阻斷多巴胺D2受體來改善陽性癥狀，但對陰性癥狀卻無能為力，同時經典抗精神病藥物對去甲腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、組胺受體亦產生阻滯功能，會出現錐體外系反應的副作用，限制了其在臨床中的廣泛應用。基于上述缺陷，各研究機構們相繼開發出非經典抗精神病藥物。此類藥物對5-羥色胺受體（5-hydroxy trptamine receptor）有較強的作用，能明顯改善精神分裂癥患者的陽性癥狀和陰性癥狀以及認知功能。非經典抗精神病藥物目前已研發到第2代。第2代抗精神病藥物已經展示出優于第1代抗精神病藥物的諸多優勢，如具有減少復發的特點、安全性更高，因此逐步成為精神分裂癥的一線治療藥物。

帕利哌酮是利培酮的體內主要活性代謝產物。帕利哌酮緩釋片[1]是2006年12月20日由美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市的又一治療精神分裂癥的第2代抗精神病藥物，于2009年2月14日在我國上市，隨機、雙盲、平行對照、多中心的臨床研究[2-4]提示帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂癥的療效與奧氮平相當，且較少引起嗜睡、肝功能異常及脂代謝異常等不良反應。本研究通過帕利哌酮緩釋片與利培酮進行比較，評價帕利哌酮緩釋片用于精神分裂癥的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年11月～2010年10月浙江省金華市第二醫院精神科住院或門診治療的精神分裂癥患者86例，診斷均符合《中國精神障礙分類與診斷標準》（chinese classification of mental disorders version 3，CCMD-3）[5]中精神分裂癥診斷標準，且陽性癥狀和陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）≥60分。排除標準：（1） 乙醇、藥物濫用或依賴者；（2）腦、肺、心、肝、腎等重要臟器器質性疾病者；（3）近2周內使用短效抗精神病藥及4周內使用長效抗精神病藥物者；（4）病史資料缺失嚴重；（5）患者家屬不配合。采用隨機數字表法將86例精神分裂癥隨機分為治療組和對照組。兩組患者一般資料：治療組43例，男20例，女23例，年齡18～65歲，平均（39.2±6.9）歲，病程3個月～15年，平均（7.9±5.5）年，住院次數平均（2.6±1.6）次；對照組43例，男21例，女22例，年齡18～61歲，平均（38.8±7.1）歲，病程3個月～14年，平均（7.5±5.3）年，住院次數平均（2.7±1.5）次。兩組患者在性別、年齡、病程、住院情況等一般資料方面比較差異無統計學意義，具有可比性 （均P﹥0.05）。

1.2 方法

治療組予用帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達，美國ALZA Corporation公司生產，進口藥品注冊證號：3 mg H20080549；6 mg H20080550），起始劑量6 mg/d，在1周后根據病情需要調整為（3～12）mg/d治療，平均劑量（7.41±2.21）mg/d[6]。對照組予利培酮 （商品名：維思通，生產廠商：西安楊森制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字 H20010310），起始量為2 mg/d，根據病情變化情況兩周內調整為（4～6） mg/d，平均劑量（5.1±0.21）mg/d；治療組和對照組患者病程均相同，均為8周。治療中視病情變化情況靈活給予苯二氮■類藥物、鹽酸苯海索等行對癥處理，并將用藥情況詳細記錄。

1.3 療效評定

以PANSS在治療前及治療后第2、4、6、8周末進行臨床療效評定。PANSS量表于1987年問世，可以用來定量精神分裂癥患者癥狀的標準化，該量表共30項，包括陽性癥狀量表7項 （分為是敵對性、妄想、幻覺行為、概念紊亂、興奮、猜疑、夸大），陰性癥狀量表7項 （分為是情感退縮、情感遲鈍、情感交流障礙、被動所致社會退縮、刻板思維、交談缺乏自主性及流暢性、抽象思維障礙），精神病理量表16項 （分為是關注身體健康、焦慮、緊張、自罪感、作態、動作遲緩、抑郁、不合作、不尋常思維、定向障礙、判斷和自知力缺乏、注意障礙、意志障礙、沖動控制障礙、主動回避社交、先占觀念），此外還有憤怒、延遲滿足困難、情感不穩三個補充項目以評估精神分裂癥患者的攻擊危險性，但補充項目不計入總分。PANSS總分與患者病情嚴重程度相關。經多年來的臨床實踐證明此量表具有較好的信效度。療效判定標準參考相關文獻報道[7]。由本院兩名高年資精神科主治醫師進行評分，此兩名精神科主治醫師一致性試驗Kappa 值為0.89。副反應量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）同時評估兩藥的不良反應。TESS量表是1973年美國國家心理健康研究所 （National Institute of Mental Health）編制，TESS量表由若干常見的癥狀、體征以及實驗室檢查結果有機構成，與同類相比，TESS量表在臨床上運用最為廣泛。治療前、中、后均進行血常規、肝功能、腎功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常規12導聯心電圖及體重監測。

1.4 統計學處理

采用SPSS 11.0 for windows統計學軟件進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，用t檢驗；計數資料的比較根據具體情況采用χ2檢驗或四格表確切概率法；等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療8周后，治療組痊愈18例 （41.86%），顯著進步16例 （37.21%），好轉5例（11.63%），無效4例 （9.30%），有效率79.07%；對照組痊愈15例 （34.88%），顯著進步18例 （41.86%），好轉6例 （13.95%），無效4例 （9.30%），有效率76.74%。兩組有效率比較，差異無統計學意義（Z=-0.567，P = 0.571）。從表1可知，與治療前相比，治療后第2、4、6、8周末的PANSS評分均明顯下降，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后第2周末，治療組評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.2 藥物不良反應

治療組和對照組患者均出現副作用，但都在用藥初期，且副作用程度較輕，患者均可耐受，經處理后副作用均消失，兩組患者均能堅持完成8周的療程，無一例患者脫落。兩組患者治療前后，血常規、肝功能、腎功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常規12導聯心電圖檢查均未見明顯異常。治療組與對照組的副反應發生率分別為34.88% （15/43）和79.07% （34/43），兩組比較差異有統計學意義 （χ2=17.12，P = 0.00）。見表2。由表2可見，與對照組比較，錐體外系反應發生率治療組顯著降低，差異有統計學意義 （χ2=4.468，P = 0.035）。治療組發生內分泌改變、體重增加、嗜睡亦顯著低于對照組，差異均有統計學意義（χ2=4.468，P = 0.035）。

3 討論

帕利哌酮緩釋片其外形類似于膠囊，是第一個應用滲透性釋放給藥系統（osmotic-controlled release oral delivery system，OROS）控釋技術的抗精神病藥[8-10]。帕利哌酮緩釋片由半透性膜和藥芯包裹粉衣層構成，其中藥芯由含有藥物及賦形劑的藥物層及滲透活性物質層組成。藥物層的兩端的頂部各有一個激光打孔，每層均有水分散性包衣。在胃腸道內，水分散性包衣迅速溶濁，半透膜使水以特定的速度進入片內，控制釋藥速率。OROS技術已經應用于多種藥物的制劑中，實踐證明OROS劑型藥物的胃腸道安全性高。OROS技術可持續24 h釋放藥物，減少血藥濃度峰-谷的波動，短期內即可達到有效血藥濃度。

作為一種新的非典型抗精神病藥，帕利哌酮緩釋片正逐步應用到精神分裂癥的臨床治療中。它的作用機制可能與D2受體、5-HT2A、5-HTlA、5-HT2C、5-HTlD受體及腎上腺素α1、α2、組胺H1受體的拮抗有關[11-13]。帕利哌酮很少在肝臟內進行生物代謝，因此能最大程度地緩解藥物與藥物間的相互作用。本研究數據表明，帕利哌酮緩釋片可有效改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀、精神病理。且起效快，從治療第2周末開始起效，治療8周后有效率為79.07%，療效滿意。

另外，帕利哌酮緩釋片對膽堿能M受體和腎上腺素β1、β2受體沒有親和力，故較少出現口干、便秘、心血管方面等不良反應，對記憶等認知功能的干擾也小。本研究中，治療組不良反應發生率明顯低于對照組，提示帕利哌酮緩釋片用藥安全性較高，帕利哌酮緩釋片的主要不良反應為錐體外系反應，表現為震顫麻痹和靜坐不能等，但程度較輕，對日常生活無明顯影響；而利培酮的主要不良反應為錐體外系反應、嗜睡、體重增加、內分泌改變等。帕利哌酮緩釋片說明書提示其可能增加老年癡呆患者的死亡率，本研究中未納入老年癡呆患者，因此未能觀察到此不良反應。亦有臨床試驗發現帕利哌酮緩釋片可引起QT間期延長，因此不能與有延長QT間期藥理作用的藥物合用，本研究中常規12導聯心電圖均未見明顯異常。有文獻報道[14]帕利哌酮緩釋片有使催乳素水平升高的不良反應，且與劑量相關。但本研究中尚未觀察到患者主訴催乳素升高的相關癥狀、體征，其原因在于本研究中女性患者較少，且觀察時間較短，未能反映中長期用藥對患者催乳素水平及相關癥狀的影響。有學者研究指出[15-17]，盡管帕利哌酮緩釋片能使患者催乳素水平升高，但較少出現與催乳素水平升高相關的溢乳、停經等嚴重不良反應。因此帕利哌酮緩釋片對女性催乳素的影響有待后繼進一步研究。

本研究結果提示，帕利哌酮緩釋片用于精神分裂癥的治療療效確切，不良反應輕微，因此患者的依從性強，精神科臨床醫生在臨床上治療精神分裂癥時可根據具體情況選用。

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（收稿日期：2013-01-18）