辛伐他汀聯合依折麥布治療慢性腎衰的療效和安全性觀察

[摘要]目的 評價辛伐他汀聯合依折麥布在慢性腎衰患者中的調脂作用及安全性。 方法 選擇在我院診斷為慢性腎衰的非透析患者110 例，隨機分為聯合組 55 例，對照組 55 例，聯合組采用辛伐他汀聯合依折麥布治療，對照組采用辛伐他汀治療。評價兩組患者的血脂變化和不良反應。 結果 聯合組總膽固醇和低密度脂蛋白下降的幅度顯著大于對照組（P < 0.05）。兩組安全性比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 辛伐他汀聯合依折麥布在慢性腎衰病人中有良好的療效及安全性。

[關鍵詞] 辛伐他汀；依折麥布；慢性腎衰；心血管保護

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）15-0084-03

慢性腎功能衰竭簡稱慢性腎衰，其終末期又稱尿毒癥。慢性腎衰的患者可出現多個系統的損害，心血管疾病的發病率和死亡率也顯著增加[1]，可能與慢性腎衰患者可出現脂代謝異常、高血壓、炎癥、氧化應激、貧血、內皮功能紊亂等多種因素有關。而脂質代謝異常在慢性腎衰患者發生心血管疾病過程中發揮重要的作用。臨床上對慢性腎衰的患者進行調血脂、降低心血管疾病發病率的研究逐漸增多。辛伐他汀是他汀類（statin）的調血脂藥物，是臨床常用的調血脂藥物[2]。依折麥布是膽固醇抑制吸收劑，與他汀類聯合應用，可作為其他降脂治療的輔助療法[3]。目前聯合辛伐他汀和依折麥布調節慢性腎衰患者血脂水平的研究還比較少。本研究采用安慰劑對照的方法，對辛伐他汀聯合依折麥布對慢性腎衰患者血脂的調節作用進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年3月～2009年3月在我院診斷為慢性腎衰的非透析患者110例，其中高血壓腎小動脈硬化38例，糖尿病腎病23例，慢性腎小球腎炎25例，慢性間質性腎病24例。入組標準符合以下條件：有慢性腎病病史；非透析治療；肌酐升高：男性：≥1.7 mg/dL （150 μmol/L），女性：≥1.5 mg/dL （130 μmol/L）；年齡≥40歲；無心肌梗死或冠狀動脈血運重建病史；不確定性：低密度脂蛋白膽固醇降低治療無明確適應證或禁忌證。其中，男58例，女52例，平均年齡（62.9±14.8）歲。入選患者均未接受他汀類降脂藥治療，且除外急慢性肝病、肝功酶學升高、心肌酶學升高、肌病、腫瘤、甲狀腺疾病。將患者隨機分為辛伐他汀聯合依折麥布組（S/E）、對照組（P）各55 例，兩組在年齡、性別和原發病等方面差異無統計學意義，具有可比性（P > 0.05）。見表1。

1.2 治療方法

辛伐他汀聯合依折麥布組（S/E）每天口服辛伐他汀（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20058534，規格：10 片/板/盒）20 mg，依折麥布（新加坡 MSP SINGAPORE COMPANY LLC，注冊證號：H20110326，規格：10 mg）10 mg。對照組給予安慰劑每天辛伐他汀（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20058534，規格：10 片/板/盒）20 mg口服。

1.3 評價方法

治療并隨訪3年，觀察患者血脂的變化情況，安全性指標包括肝酶、肌酶、肌病等。

1.4 統計學方法

采用SPSS12.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料采用百分比表示，采用卡方檢驗。兩組安全性比較采用Fisher精確概率法。計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組血脂各項觀察指標變化

兩組治療前后血脂均有好轉，但聯合組總膽固醇和低密度脂蛋白下降的幅度顯著大于對照組（P < 0.05）。

2.2兩組安全性比較

見表3。兩組安全性比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

3討論

慢性腎功能衰竭簡稱慢性腎衰，其終末期又稱尿毒癥，可由各種病因引起，主要是慢性腎炎，其次是腎盂腎炎、高血壓、系統性紅斑狼瘡、糖尿病等[4]。我國每年死于尿毒癥者約占人口的萬分之一，原發病多發生在青少年，終末期尿毒癥多見于壯年，因而給家庭及社會帶來嚴重的負擔。

大量循證醫學證據業已證實降低膽固醇水平可降低冠心病事件的發生率，LDL-C水平與冠心病相對風險呈對數正相關，即當LDL-C = 40 mg/dL時，冠心病相對風險為1.0。 在此基礎上，LDL-C水平每變化 30 mg/dL，冠心病相對風險亦相應改變 30%。從早期的4S、HPS到ATOZ、SPARCL等，一項又一項大規模具有里程碑意義的循證研究顯示，他汀類藥物良好的調脂及調脂以外的心血管保護作用，能顯著降低包括冠心病、糖尿病、腦卒中、外周血管病等在內的主要終點和替代終點的發生率[5]。慢性腎臟疾病（CKD）的預后也與 “心血管疾病”絕對高危險性有關，隨著慢性腎衰的進展，臨床上多合并嚴重的急性心梗、心衰、心源性猝死、腦卒中。而慢性腎衰患者中心血管疾病不典型，大部分屬非動脈粥樣硬化性病變，流行病學關聯分析顯示膽固醇與這些心血管疾病相關性不確定，正因為對CKD患者降脂治療的安全性不確定，而且對大血管事件的影響不確定，所以既往試驗研究往往篩除了CKD患者，目前他汀干預慢性腎臟疾病證實有效性和安全性直接的隨機試驗還很少。透析患者的死亡原因除外感染、癌癥及不明原因的死亡，急性心梗、心臟驟停、其他心臟病、腦卒中僅占48.7%。CKD中動脈粥樣硬化不典型[6]。有研究顯示血液透析患者總膽固醇和全因死亡率：總膽固醇水平在（5.3～6.5） mmol/L之間死亡風險最低，而隨著總膽固醇水平的升高和降低，死亡風險均升高，尤其當總膽固醇水平降低至2.6 mmol/L 以下時，全因死亡率顯著升高，呈U曲線改變。

國內外血脂治療指南對冠心病和/或糖尿病患者制定了一致的目標，即LDL-C是降脂治療的首選目標，而且低一些更好。對于高危患者，即冠心病或冠心病等危癥（如糖尿病）患者，國內外所有指南推薦的LDL-C治療目標均為<100 mg/dL；針對極高危患者，即急性冠脈綜合征或冠心病合并糖尿病患者， 2004年 ATP III 更新指南和2007 年EASD 指南推薦的LDL-C的治療目標均為<70 mg/dL，這一治療目標是可選的或可行的。而2007年 ESC指南和2007年中國成人血脂異常防治指南推薦的LDL-C治療目標均為<80 mg/dL，并且中國指南明確指出極高危患者LDL-C<80 mg/dL是必須達到的治療目標。

他汀類藥物的降脂療效非常明確，他汀類藥物的大部分療效來自于初始劑量，需要依靠增加劑量來提高療效，他汀類劑量每增加一倍，只能帶來額外“6%”的LDL-C降幅，即存在所謂的他汀類藥物的“6規則”。

他汀類藥物的療效具有劑量依賴性，要達到最大的LDL-C降低效果需要大劑量他汀進行治療。然而，大劑量他汀治療會導致安全性風險的明顯提高，比如肝酶水平的明顯升高。研究顯示相當多患者在應用中高劑量的他汀類藥物后，其肝酶水平超過了正常上限的3倍以上。因此，由于不良反應風險的增加，他汀類藥物劑量倍增帶來的臨床獲益可能被進一步高估。以阿托伐他汀為例，將劑量由40 mg增加至80 mg時，LDL-C從50%降至60%，而同時轉氨酶水平升高的患者比例由0.6%上升至2.3%。高劑量他汀類藥物的這種風險大大限制了其臨床應用。因此，隨著他汀劑量的加倍，療效雖然每次僅增加“6%”，但不良反應的風險卻成倍地增加。

CHD患者應用他汀類抑制膽固醇合成，導致腸道反應性膽固醇吸收增加。依折麥布是第一個膽固醇吸收抑制劑類的降脂藥物[7]。它具有獨特的作用機制，與他汀類藥物的作用機制互補。作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯合應用于治療原發性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（Apo B）。與他汀類聯合應用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無效時用于降低慢性腎衰患者的TC和LDL-C水平。

在本研究中，聯合組和對照組治療后血脂水平均有顯著改善，而聯合組的總膽固醇和低密度脂蛋白下降幅度顯著大于對照組（P < 0.05）。兩組安全性比較，發生肌炎、肝炎、膽結石并發癥、胰腺炎的比例沒有差異，說明聯合使用辛伐他汀和依折麥布降脂治療，不會增加患者風險。

綜上所述，聯合辛伐他汀和依折麥布可以降低慢性腎衰患者的總膽固醇和低密度脂蛋白，并且不增加患者的不良反應，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 王宗謙，尹麗，張思晴. 慢性腎功能衰竭937例病因分析[J]. 中國實用內科雜志，2013，33（1）：58-61.

[2] 馬燕. 辛伐他汀治療不穩定型心絞痛的臨床效果觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2013，21（1）：48-49.

[3] 李颯，郭海平，佟秋艷，等. 依折麥布聯合他汀與強化他汀在急性冠狀動脈綜合征患者降脂中的作用和安全性觀察[J]. 中國藥物與臨床，2013，13（2）：231-232.

[4] 王宗謙，尹麗，張思晴. 慢性腎功能衰竭937例病因分析[J]. 中國實用內科雜志，2013，33（1）： 58-61.

[5] 趙心彬，倪敏，陶霞. 他汀類藥物多效藥理作用及其機制研究進展[J]. 藥學實踐雜志，2013，31（1）：19-21.

[6] 張清德，曲忠森，徐令華. 腹膜透析對慢性腎功能衰竭患者血脂、氧化應激及內皮功能的影響[J]. 中國實用醫刊，2013，40（4）： 57-59.

[7] 俞蜂. 依折麥布聯合辛伐他汀治療高脂血癥200例的臨床療效[J].按摩與康復醫學，2012，3（36）：162.

（收稿日期：2013-04-08）