苦參素對肝癌肝動脈化療栓塞后肝臟及免疫功能保護作用的研究

[摘要] 目的 探討苦參素對肝癌肝動脈化療栓塞后肝功能及免疫功能的保護作用。 方法 42例肝癌患者均經活檢確診。其中對照組20例，行TACE后行常規護肝治療；治療組22例，行TACE予苦參素600 mg/d護肝治療。觀察患者并發癥及TACE 1周后肝功能及免疫功能的變化。 結果 兩組均無肝性腦病及圍介入期死亡病例發生。治療組肝功能及免疫功能較對照組明顯好轉（P < 0.05）；治療組乏力、惡心嘔吐、發熱和肝區疼痛等并發癥明顯減少（P < 0.05）。 結論 在TACE后使用苦參素能明顯改善患者肝功能及免疫功能，減少并發癥的發生。

[關鍵詞] 肝癌；經肝動脈化療栓塞術；苦參素；免疫功能

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）25-0099-02

Protective effect of oxymatrine on hepatic and immune function after transhepatic arterial chemoembolization on liver cancer

ZHONG Wei1 TANG Chengwu2 BAO Ying2

1.Department of Pharmacy， First People’s Hospital Affiliated to Huzhou University Medical College， Huzhou 313000， China； 2.Department of Surgery， First People’s Hospital Affiliated to Huzhou University Medical College， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To explore the protective effect of oxymatrine on hepatic and immune function after TACE on liver cancer. Methods A total of 42 patients diagnosed as liver cancer by biopsy were involved in this study. 22 patients in treated group received oxymatrine （600 mg/d） by intravenous injection after TACE； 20 patients in control group received routine liver protection therapy after TACE. Results No hepatic encephalopathy or death occurred around the intervening period. Hepatic and immune functions in treated group were significantly better than control group. Less complication occurred in treated group. Conclusion Oxymatrine could effectively protect the hepatic and immune function after TACE.

[Key words] Liver cancer； Transhepatic arterial chemoembolization； Oxymatrine； Immune function

肝癌是目前我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發生率逐年上升。經肝動脈化療栓塞術（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）是當前臨床上治療中晚期肝癌的最主要方法，并且具有創傷小、適應證寬的特點，經TACE治療后患者1年和2年生存率分別為70%和30%左右[1]，但是在TACE后常出現肝區疼痛、惡心、發熱，甚至急性肝、腎功能衰竭導致死亡。苦參素是從中藥苦參根中提取的生物堿，研究表明苦參素具有調節免疫、穩定肝細胞膜[2]，并具有一定的抗腫瘤作用，為了減少TACE后嚴重肝臟并發癥的發生，本研究在TACE后聯合苦參素來預防TACE后的肝損害。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2008年5月～2011年5月42例中晚期肝癌患者行肝動脈化療栓塞術，將患者隨機分為觀察組20例和治療組22例。全部病例經活檢確診，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

1.2 治療方法

全部病例行TACE，用Seldingers法經股動脈穿刺插管至肝固有動脈或其分支后造影，觀察腫瘤血供情況。吉西他濱1 000 mg/m2、順鉑40 mg/m2、5-氟尿嘧啶500 mg/m2與超液化碘油10～30 mL充分混合成乳劑緩緩注入，然后用1～2 mm的明膠海綿栓塞供血動脈，觀察組在行TACE后使用維生素C等普通護肝藥，治療組加用苦參素注射液（購自江蘇正大天晴藥業有限公司，國藥準字H20010756）靜脈滴注，每日1次，每次600 mg，連用1周。觀察兩組患者治療后乏力、惡性嘔吐、腹脹、發熱和肝區疼痛等不良反應的發生情況，TACE術后1周檢測①肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TB）；②免疫功能：免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、T細胞亞群（CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行處理，計量數據以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能變化

兩組患者肝功能在TACE前無明顯差異（P > 0.05），TACE后治療組ALT、AST和TB較對照組明顯降低（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應及并發癥的比較

兩組在TACE后均有不同數量的患者出現乏力、惡心嘔吐、腹脹、發熱和肝區疼痛等并發癥。治療組較對照組在乏力（15/20 vs 8/22，P=0.012 0）、惡性嘔吐（17/20 vs 13/22，P=0.033 0）、發熱（10/20 vs 4/22，P=0.028 9）和肝區疼痛（12/20 vs 3/22）方面明顯減少。兩組均無肝性腦病及圍介入期死亡病例發生。見表2。

表2 兩組患者不良反應及并發癥的比較

2.3 兩組患者免疫功能的變化

兩組患者免疫功能在TACE前無明顯差異，而在TACE后，治療組各項免疫功能較對照組明顯提高（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組患者免疫功能的變化（x±s）

注：P值為治療組vs對照組

3 討論

肝臟是人體內藥物代謝的主要場所，化療藥物對肝臟的損害作用機制可能是：藥物本身及其中間代謝產物對肝細胞的直接毒性、機體對藥物的過敏反應或對藥物特異性反應生成的中間代謝產物的過敏反應。TACE是目前公認的中晚期肝癌最有效的非手術治療方法[3]，但其后并發癥較多。有報道顯示，TACE對肝功能影響顯著，可使患者的肝功能下降，出現低蛋白血癥、腹水甚至肝性腦病等嚴重并發癥[4]。而腫瘤患者在放化療后，機體免疫功能受到嚴重抑制，因此，在TACE后有必要應用適當的藥物保護肝功能并調節機體免疫功能，以減少肝功能損傷，增強機體對腫瘤的抵抗力。目前在臨床上比較常用的護肝藥物有多種，按作用機制可分為：①抗氧化劑：如硫普羅寧、還原型谷胱甘肽；②內源性保護因子，如前列腺素E；③疏肝利膽藥：如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；④植物藥：如水飛薊素等。傳統的保肝藥物除了保護肝功能作用外，大多并不具有免疫調節作用。

苦參素的主要成分是氧化苦參堿（oxymatrine，OMT），是從西北地區特有的苦參根中提取的豆科槐屬類生物堿。有研究發現苦參素具有止痛抗炎[2]和抗內毒素效應[2，5，6]及調節免疫[7，8]等多方面的藥理作用。同時氧化苦參堿對葡聚糖硫酸鈉誘導結腸炎[9]、慢性乙型肝炎[10]、實驗性重癥急性胰腺炎[11]起到不同程度的治療效果。本研究發現在TACE后使用苦參素治療組ALT、AST和TB較對照組明顯降低，而且在免疫功能方面較對照組明顯升高，說明苦參素有保護肝細胞、穩定肝細胞膜及免疫調節的作用。苦參素還能夠止痛、減低患者的胃腸道反應，本組病例中兩組均有部分患者在介入治療后出現輕度化療反應，如惡心、嘔吐等副反應，而苦參素治療組在副反應方面明顯減少。

綜上所述，苦參素可緩解TACE術后綜合征的發生，改善患者術后的生活質量。

[參考文獻]

[1] Taylor PD，Wilson H，Hillier SG，et al. Effects of inhibition of vascular endothelial growth factor at time of selection on follicular angiogenesis， expansion， development and atresia in the marmoset[J]. Mol Hum Reprod，2007，13（10）：729-736.

[2] Yuan X，Sun Y，Miao N，et al. The synergistic anti-inflammatory effect of the combination of sodium ferulate and oxymatrine and its modulation on inflammation-associated mediators in RAW 264.7 cells[J]. J Ethnopharmacol，2011，137（3）：1477-1485.

[3] 鮑鷹，馮文明，費卯云，等. 介入治療后肝癌組織中的微血管密度和血管內皮生長因子的表達[J]. 中華腫瘤雜志，2010，32（10）：770-771.

[4] 張木根. 原發性肝癌介入治療后并發肝性腦病的相關危險因素分析[J]. 中國醫師進修雜志，2011，34（35）：26-28.

[5] Guzman JR，Koo JS，Goldsmith JR，et al. Oxymatrine prevents NF-kappaB nuclear translocation and ameliorates acute intestinal inflammation[J]. Sci Rep，2013，3：1629.

[6] Liu L，Lu W，Ma Z，et al. Oxymatrine attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice via the inhibition of inducible nitric oxide synthase expression and the TGF-beta/Smad signaling pathway[J]. Int J Mol Med，2012，29（5）：815-822.

[7] Gu XB，Yang XJ，Hua Z，et al. Effect of oxymatrine on specific cytotoxic T lymphocyte surface programmed death receptor-1 expression in patients with chronic hepatitis B[J]. Chin Med J（Engl），2012，125（8）：1434-1438.

[8] Zhang M，Wang X，Hou X，et al. Oxymatrine protects against myocardial injury via inhibition of JAK2/STAT3 signaling in rat septic shock[J].Mol Med Rep，2013，7（4）：1293-1299.

[9] Fan H，Chen R，Shen L，et al. Oxymatrine improves TNBS-induced colitis in rats by inhibiting the expression of NF-kappaB p65[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2008，28（4）：415-420.

[10] Chai NL，Fu Q，Shi H，et al. Oxymatrine liposome attenuates hepatic fibrosis via targeting hepatic stellate cells[J]. World J Gastroenterol，2012，18（31）：4199-4206.

[11] Zhang Z，Wang Y，Dong M，et al. Oxymatrine ameliorates L-arginine-induced acute pancreatitis in rats[J]. Inflammation，2012，35（2）：605-613.

（收稿日期：2013-05-27）