妊娠期葡萄糖篩查異常孕婦的PTP—1B與IR相關性的研究

[摘要] 目的 探討蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）與胰島素抵抗（IR）的關系及在妊娠期糖尿病（GDM）發病機制中的作用，以早期預防和干預GDM，減少母兒并發癥。 方法 2011年4～10月在我院產前檢查的妊娠期糖尿病孕婦（C組）、葡萄糖負荷試驗（GCT）異常而葡萄糖耐量試驗（OGTT）正常的孕婦（B組）及葡萄糖負荷試驗正常的孕婦（A組）各30例，分別測定空腹PTP-1B、空腹血糖、空腹胰島素水平，同時計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島β細胞功能指數（HOMA-HBCI），分析比較各組的差異與關系。 結果 ①C組的HOMA-IR明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P < 0.01，P < 0.05）。②C組的PTP-1B值明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P < 0.01）。③相關性分析：血漿PTP-1B與孕前BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關，相關系數分別為：r = 0.347，P = 0.001；r = 0.263，P = 0.012；r = 0.287，P = 0.006；r = 0.318，P = 0.002。 結論 GDM存在更嚴重的IR，PTP-1B與IR有關，可能參與GDM的發生和發展。

[關鍵詞] 妊娠期糖尿病； 胰島素抵抗；胰島β細胞功能；蛋白酪氨酸磷酸酶1B

[中圖分類號] R714.256 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）22-0027-03

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期首次發生或發現的糖代謝異常。GDM在妊娠婦女中的發生率約為1%～14%，其中25%～85%的GDM患者會出現各種母嬰并發癥，圍生兒患病率和死亡率顯著增加，孕婦產后發生Ⅱ型糖尿病（T2DM）和患心血管病的風險性也明顯增加[1]。GDM的病因與發病機制尚未完全闡明，國內外許多研究認為，GDM的發病與胰島素抵抗（IR）密切相關，與Ⅱ型糖尿病（T2DM）類似，GDM被認為是發展成T2DM的高風險人群，代表了糖尿病自然進程的早期階段。雖然妊娠期糖尿病發生IR的分子機制不甚明了[2]，近來大量研究發現，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）是參與調節胰島素信號傳導的重要因子，在IR中起重要作用。本研究測定GCT正常組、GCT異常而OGTT正常組及GDM組孕婦的血漿中PTP-1B含量，并計算胰島素抵抗指數，分析GCT異常而OGTT正常組及GDM組孕婦血漿PTP-1B及其與胰島素抵抗的關系，以探討PTP-1B在妊娠期糖尿病發病中的作用，進一步研究GDM的發病機制，為治療尋找新靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月1日～10月31日在我院就診的20～35歲孕婦（孕婦自愿參加調查者），于孕24～28周間行50 g葡萄糖負荷試驗（glucose challenge test，GCT），GCT≥7.8 mmol/L為異常，GCT異常者經行75 g葡萄糖耐量試驗OGTT），取肘靜脈血采用ptt氧化酶法行血糖測定，診斷采用75 g OGTT，血糖達到或超過下列一項指標診斷GDM，即空腹血糖、服糖后1 h、2 h血糖分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L及8.5 mmol/L[3]。分別選取GCT正常孕婦（A組）、GCT異常而OGTT正常孕婦（B組）和GDM孕婦（C組）各30例，并均排除孕前糖尿病史、多囊卵巢綜合癥、腎臟與肝臟病史、甲狀腺及內分泌類相關疾病、孕前合并腫瘤、孕前及孕期有高血壓病史、孕前及孕期使用皮質激素類藥物的孕婦，均未接受胰島素治療。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 記錄每組孕婦的年齡、孕周、孕次、孕前體重指數及血壓。

1.2.2 生化指標的測定 三組孕婦均于孕30～34周間上午空腹測定血糖（FBG）、胰島素（FINS）及PTP-1B值。測定血糖采用ptt氧化酶法，空腹胰島素測定采用電化學發光法，使用羅氏公司E170及配套試劑；PTP-1B測定采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA），ELISA試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，所有操作均嚴格按照說明書由專人負責完成。

1.2.3 計算指標 孕前體重指數BMI=孕前體重（kg）/身高的平方（m2）；穩態模式胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，反映胰島素抵抗程度，數值越大，表明胰島素抵抗程度越大；胰島細胞功能指數（HOMA-HBCI）=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5），HOMA-HBCI越大，表明胰島素分泌功能越強。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 三組孕婦的一般資料比較

見表1。三組孕婦的一般資料（年齡、采血孕周、孕次、孕前體重指數及收縮壓）均無統計學差異（P > 0.05）；三組孕婦的舒張壓比較，從A組、B組到C組，舒張壓水平呈升高趨勢，即C組>B組>A組，C組舒張壓明顯高于A組、B組水平，差異有統計學意義（P = 0.001 < 0.01；P = 0.005<0.01），而A組與B組比較舒張壓水平差異無統計學意義（P = 0.569，P > 0.05）；三組孕婦的孕前BMI比較，從A組、B組到C組，孕前BMI水平呈升高趨勢，即C組>B組>A組，C組孕前BMI明顯高于A組、B組水平，差異有統計學意義（P = 0.000 < 0.01；P = 0.02 < 0.05），而A組與B組比較孕前BMI水平差異無統計學意義（P = 0.78 > 0.05）。

2.2 三組孕婦的生化資料比較

見表2。三組孕婦的空腹血糖、PTP-1B比較：從A組、B組到C組，空腹血糖、PTP-1B水平呈升高趨勢，即C組>B組>A組，C組空腹血糖水平明顯高于A組、B組（P = 0.000 < 0.01；P = 0.002 < 0.01），A組與B組之間比較差異無統計學意義（P = 0.207 > 0.05），C組PTP-1B水平明顯高于A組、B組（P = 0.000 < 0.01；P = 0.005 < 0.01），B組與A組之間比較差異無統計學意義（P = 0.082 > 0.05）；三組孕婦的空腹胰島素比較：從A組、B組到C組空腹胰島素水平呈升高趨勢，即C組>B組>A組，C組空腹胰島素水平明顯高于A組（P = 0.007 < 0.01），B組與A組之間及B組與C組之間比較差異無統計學意義（P = 0.414 > 0.05；P = 0.054 > 0.05）；三組孕婦的胰島素抵抗指數比較：從A組、B組到C組，胰島素抵抗指數呈升高趨勢，即C組>B組>A組，C組胰島素抵抗指數明顯高于A組、B組（P = 0.001 < 0.01；P =0.014 < 0.05），A組與B組之間比較差異無統計學意義（P =0.284 > 0.05）；三組孕婦的胰島素功能指數比較：從A組、B組到C組，胰島素功能指數呈降低趨勢，即C組 0.05）。

2.3 PTP-1B與各臨床資料、生化資料的相關分析

血漿PTP-1B與孕前BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關性，相關系數分別為：r = 0.347，P = 0.001；r = 0.263，P = 0.012；r = 0.287，P = 0.006；r = 0.318，P = 0.002。

2.4 GDM影響因素的多元回歸分析

見表3。結果顯示PTP-1B值水平高、孕前BMI值高均增加孕婦發生GDM的風險。

3討論

3.1 胰島素抵抗在GDM發病機制中的作用

妊娠期糖尿病（GDM）是常見的妊娠期并發癥，近年來其發病率明顯升高，已成為重要的社會健康問題[4]。國內外許多研究認為，GDM的發病與2型糖尿病類似，GDM被認為是發展成2型糖尿病的高風險人群，代表了糖尿病自然進程的早期階段，與胰島素抵抗密切相關[5]。這種抵抗作用于妊娠24～28周快速增強，32～34周達高峰，為妊娠生理性IR，有利于胎兒的營養供應，分娩后逐漸消失。妊娠期糖代謝異常孕婦存在兩種IR，一種為正常孕婦孕晚期表現的生理性IR，其生理意義是減少母體糖代謝以供胎兒使用；另一種為慢性IR，它在孕前期已經存在，孕中晚期開始出現并可延續至產后，其產后易患T2DM。本研究結果顯示，GDM組的空腹血糖、孕前體重均明顯高于其他兩組，差異有統計學意義，而GCT正常孕婦組與GCT異常而OGTT正常孕婦組比較無差異；GDM組的空腹胰島素明顯高于GCT正常孕婦組，差異有顯著性，但與GCT異常而OGTT正常孕婦組比較無明顯差異；GDM組胰島素抵抗指數也明顯高于其他兩組，差異有統計學意義，而GCT正常孕婦組與GCT異常而OGTT正常孕婦組比較無明顯差異。故GDM孕婦與非GDM孕婦相比存在更嚴重的IR，亦可能存在“慢性的胰島素抵抗”，而GCT異常而OGTT正常孕婦的胰島素抵抗與GCT正常孕婦幾乎一樣，可與GCT正常孕婦一樣定期產檢，適當的飲食指導，無需特別監控；GDM的孕婦則應管理起來，進行血糖監控，早期干預，對有效改善妊娠結局，減少產科合并癥的發生，避免或延緩GDM患者發展為T2DM有重要意義。

3.2 PTP-1B與IR的關系及在GDM發病中的作用

PTP-1B是PTP家族中的一員，是參與胰島素信號傳導的負性調節因子之一，與IR及肥胖有關[6]。肥胖的T2DM患者的脂肪細胞，肝細胞產生的PTP-1B，通過抑制組織細胞胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，以降低胰島素的作用[7]。PTP-1B幾乎表達于所有組織細胞內，參與大量生長因子的信號途徑，能在其他酪氨酸磷酸酶參與下，與IR和IRS等信號蛋白作用，使這些蛋白調節區的酪氨酸殘基去磷酸化，阻斷胰島素信號級聯反應的下傳。因此在胰島素信號中起著負調控作用[2]。李偉民等[6]研究認為肥胖的T2DM患者血漿PTP-1B含量明顯高于非肥胖型T2DM患者及非糖尿病者。近來對GDM患者的骨骼肌及脂肪組織進行研究發現[6]，胰島素信號傳導障礙在GDM發生IR中起重要作用。本研究顯示：從GCT正常孕婦組到GCT異常而OGTT正常孕婦組到GDM組，血PTP-1B水平逐漸升高，GDM組明顯高于其他兩組，差異有統計學意義，支持PTP-1B與GDM的發病有密切關系。

綜上，本研究的相關分析顯示：血漿PTP-1B水平與BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMR-IR呈正相關，這與國內外研究報道組織細胞中PTP-1B水平與胰島素抵抗相關結論一致，說明PTP-1B在GDM發病過程中起關鍵作用。因本研究入選的病例對年齡及孕周有一定限制，所以本組孕婦年齡及孕周與GDM發病無相關性。

[參考文獻]

[1] Di Cianni G，Ghio A，Resi V，et al. Gestational diabetes mellitus：an opportunity to prevent type 2 diabetes and cardiovascular disease in young women [J]. Womens Health，2010，6（1）：97-105.

[2] 高曉麗，牛秀敏. 蛋白酪氨酸磷酸酶1B與GDM胰島素信號轉導[J].國際婦產科學雜志，2010，37（2）：90-92.

[3] Coustan DR，Lowe LP，Metzger BE，et al. The hyperglycernia and adverse pregnancy outcome（HAPO） study：paving the way for new diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus[J]. Am J Obstet Gynecol，2010，202（6）：654.el-6.

[4] Zhang F，Dong L，Zhang CP，et al. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus in Chinese women from 1999 to 2011[J]. Diabet Med，2011，28（6）：652-657.

[5] 楊慧霞. 妊娠合并糖尿病-臨床實踐指南[M]. 北京：人民衛生出版社，2008：18.

[6] 李偉民，徐魁，賀冶冰，等. 肥胖的2型糖尿病患者血漿PTP-1B含量與胰島素抵抗[J]. 陜西醫學雜志，2010，34（7）：797-799.

[7] Gonzalez-Rodriguez A，Clampit JE，Escribano O，et al. Developmental suitch from prolonged insulin action to increased insulin sensitivity in protein tyrosine phosphatase 1B-deficient hepatocytes[J]. Endocrinology，2010，148（2）：594-608.

（收稿日期：2013-05-22）