李磊：乙肝肝硬化&肝癌患者抗病毒治療過程中需關注的幾個問題

本刊記者:陳詞

李磊：醫學博士、主任醫師、教授，中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）感染病科主任。主要研究方向為肝炎肝硬化發病機制和診治研究，在人工肝治療、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等方面有較為深入的研究。中華醫學會肝病學分會肝纖維化學組、重型肝病與人工肝學組委員；中華醫學會肝病學分會自身免疫性肝病協作組委員；中華醫學會熱帶病與寄生蟲病學分會青年委員；中國重癥血液凈化協作組人工肝學組委員；安徽省醫學會肝病學分會候任主任委員；安徽省肝病學會肝纖維化學組 組長；安徽省康復醫學會肝病專業委員會副主委；安徽省預防醫學會肝病學分會副主任委員；安徽省傳染病質控委員會副主任委員。

實用肝臟病雜志副主編；熱帶病與寄生蟲學雜志、臨床肝膽病雜志、安徽醫學、安徽醫藥等雜志編委。先后參研國家973、863項目、國家艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項、國家自然科學基金等課題10余項，主持省廳級課題多項。近年在國內外發表論文60余篇；參編專家共識、指南多部；主編專著2部。

記者問：血液乙肝病毒定量檢測未檢出的患者需要抗病毒治療嗎？

李磊教授：血清乙肝病毒定量檢測結果為未檢出，說明血液中乙肝病毒的數量低于檢測靈敏度的下限，提示體內乙肝病毒沒有復制或復制水平極低。對于乙肝肝硬化的患友們來說，這樣的檢驗結果是個好消息。但鑒于患者肝硬化病情的階段不同，這種情況是否開始啟動抗病毒治療還是有區別的。對于肝硬化代償期，我國的指南建議血液中如可以檢測到病毒，即啟動抗病毒治療，口服藥物或干擾素均可作為選擇。但是對于已經處于失代償期的肝硬化患友們特別需要注意了，即使血液中沒有檢測到乙肝病毒核酸，但只要血清中檢測到乙肝病毒的表面抗原，指南仍建議開始口服藥物進行長期抗病毒治療。

肝硬化患友們如既往出現過腹水、明顯的門靜脈高壓、消化道出血、嚴重的血細胞減少等并發癥均提示處于肝硬化失代償期。在這個階段肝臟的功能處于慢性衰竭狀態，應急儲備能力差，一旦剩余的肝細胞再次受到損傷，很可能導致肝衰竭的快速進展，甚至短期內威脅到患者的生命安全。此外，處于這個階段患友們的肝組織內存在大量的纖維間隔，肝細胞被分隔，形成結節。這種肝硬化結節是導致肝細胞肝癌發生的重要組織學基礎，因此這個階段的患友們也是原發性肝癌的主要高發人群。有效的抗病毒治療，最大限度地長期抑制乙肝病毒復制，是保證殘存肝細胞安全的必要手段。對于已經罹患肝癌，特別是在使用手術、化療、放療、靶向、免疫治療的患友們，道理更是如此。因此，對于肝硬化或肝癌的患友們，日常保護肝臟、對癥支持治療的同時，有效的抗乙肝病毒治療非常必要。

記者問：目前抗乙肝病毒的藥物種類繁多，該如何選擇適合肝硬化或肝癌患者的藥物？

李磊教授：對于罹患肝硬化或肝癌的患友來說，乙肝病毒感染的時間一般較長，同時合并其他疾病，如高血壓、糖尿病、風濕性疾病、高血脂等情況相對于慢性乙肝的患者來說更加常見。而且，對于這些患友們指南推薦的抗病毒療程為長期。因此，在目前抗乙肝病毒藥物種類、價格、可及性等方面差異較大的背景下，如何選擇適合自身的藥物是個現實而重要的問題。

對于肝硬化早期階段，如果血清病毒載量不是很高，乙肝表面抗原定量較低（低于1000IU/mL，尤其低于200IU/mL），肝功能輕度異常，在綜合評估并在和主診醫師充分溝通后可以選擇干擾素進行治療。但對于大部分患者來說，口服藥物，暨核苷（酸）類藥物，因適應癥廣泛、抑制病毒療效確切、副作用少見、價格低廉、服用隱秘性好等優點，是治療的主流選擇。目前指南推薦的此類藥物有：恩替卡韋（ E T V ） 、 替諾福韋酯（ TDF）、 丙酚替諾福韋酯（TAF）。隨著我國醫改和藥品帶量采購等政策的推進，ETV和TDF的費用已經大大降低，國內可及性良好，給廣大乙肝患者帶來巨大福音。

ETV抗病毒療效良好，腎臟和骨骼系統的副作用較少，但具有一定的耐藥風險，對于妊娠患者不建議使用。對于沒有妊娠計劃的肝硬化患者來說，如果沒有合并高血壓、糖尿病、慢性腎病、風濕性疾病等，特別是對老年患者，ETV是較為合適的選項。TDF的抗病毒能力強于ETV，妊娠安全性良好，耐藥發生率更低，但長期服用對于腎臟和骨骼系統具有一定的影響。因此，對于沒有合并前述基礎疾病的患者來說，尤其是可能有生育計劃的年輕或女性患者，TDF作為選擇更為妥當。TAF是在TDF的分子結構基礎上修飾后的產物，同樣具有強效抗乙肝病毒復制的作用，但其在腎臟和骨骼安全性方面大為改善。 有資料顯示， 相對于TDF，TAF治療的病毒學應答無差異，且患者的腎臟和骨骼安全性良好。此外，患者維持肝功能正常的比例更高。因此，對于肝硬化或肝癌患者而言TAF可能優于TDF。

記者問：對于此類患友們在治療過程中血清乙肝病毒定量檢測未檢出，是否可以完全放心，不用定期復診了呢？

李磊教授：在抗病毒治療過程中，進行血液中乙肝病毒定量的定期檢測，對于保證抗病毒療效和患者安全具有重要意義，對于肝硬化或肝癌患者尤其如此。病毒定量檢測未檢出，說明藥物達到了有效抑制病毒復制的目標，肝臟炎癥再發、肝硬化進展、肝癌復發的可能性均較低。但由于各家醫療機構使用試劑和儀器的不同，乙肝病毒定量檢測的靈敏度存在較大差異。因此，對于病毒定量檢測未檢出的患者，其體內乙肝病毒復制受抑制的程度仍存在區別。目前國際和國內指南均建議定期使用高靈敏度乙肝病毒核酸定量檢測，檢測靈敏度下限推薦10～20IU/mL較理想。需要注意的是，部分患者進行常規乙肝病毒定量檢測陰性，但高靈敏度核酸檢測仍可檢出，暨血液中乙肝病毒核酸的水平介于20～1000IU/ML之間。此類患者體內乙肝病毒仍在低水平復制，前述肝炎復發、肝硬化進展、肝癌再發的可能性仍較高。

因此，建議在進行常規乙肝病毒定量檢測的臨床隨訪過程中，擇期進行高靈敏度定量檢測，以評估抗病毒療效具有重要現實意義。對于所發現的那些仍處于乙肝病毒低水平復制狀態的患者，應及時調整抗病毒治療方案，以期達到真正意義上的完全病毒應答，對于保證臨床療效，改善患友們的預后意義重大。

值得關注的是，由于肝硬化和肝癌的發生機制有諸多因素參與，即便經過抗病毒治療，達到了最大限度的病毒學抑制，但仍不能代表可以保證患者安全，仍建議定期到醫院復診。此外，在診療過程中對血清中乙肝表面抗原、乙肝病毒RNA、甲胎蛋白以及其他肝癌標志物定量檢測、肝臟影像學檢查等仍十分必要。對于罹患肝硬化或肝癌的患者或直系親屬中有罹患肝硬化或肝癌的慢性乙肝患友們意義尤為重大。