與癌癥絕緣

當19世紀的德國博物學(xué)家呂佩爾（Eduard Rüppell）首次發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠的時候，出現(xiàn)在他眼前的，是一種類似初生小老鼠的生物：裸露的皮肉皺皺巴巴，突兀的牙齒甚至穿透了面部皮膚。這種動物的外觀如此令人不適，以至于他認為這并非一個新物種，而是某種患病的鼠類，或者突變產(chǎn)生的怪胎。

裸鼴鼠生活在東非的肯尼亞、埃塞俄比亞等地，作為一種奇特的嚙齒目動物，它們跟豪豬的親緣關(guān)系比跟老鼠更近。這些高度近視的生物終生生活在地下，一個典型的裸鼴鼠社區(qū)覆蓋足球場大小的區(qū)域，四通八達的洞穴網(wǎng)總長可達4公里。它們反向跑的速度和正向跑一樣快，當雨季來臨，它們能在幾周內(nèi)搬運數(shù)噸泥土。

最開始，內(nèi)羅畢大學(xué)的研究員怎么都搞不明白，為什么在同一洞穴網(wǎng)中的一個裸鼴鼠種群中，幾乎很少有懷孕或生育的雌性。直到20世紀50年代，答案才逐漸清晰：裸鼴鼠是“真社會性”的生物。它們雖是哺乳動物，習性卻和螞蟻或蜜蜂類似。一窩裸鼴鼠中，一只“鼠后”負責生育，兩三只具有繁殖能力的雄鼠專事交配，其他兩三百只則是勞碌的“工鼠”，負責挖掘植物塊莖、看守洞穴，以及與偶爾入侵的蛇戰(zhàn)斗。

這種“真社會性”在哺乳動物中十分罕見，目前僅僅出現(xiàn)在裸鼴鼠中，及其近親達馬拉蘭鼴鼠身上。其他近似的案例如狐獴（沒錯，就是獅子王里的丁滿，也是少年派神秘小島上成群結(jié)隊的那種生物），只能算是很不嚴格的社會化組織。

它還是哺乳動物中唯一的冷血動物，壽命長達30年，跟體形相近卻活不過3年的倉鼠、家鼠相比，算得上是長壽明星。它們對普通機械刺激如擠壓、針刺等，有著正常的應(yīng)激反應(yīng)，卻感覺不到一些特殊的刺激，比如強酸和辣椒素。如果這些還不夠讓你驚訝，那么還有一個事實：它們是不會患癌癥的兩種哺乳動物之一。

裸鼴鼠因此被列入了全基因組測序的動物名錄，科學(xué)家們希望，裸鼴鼠的秘密最終能幫助人類了解癌癥和衰老，活得更為健康長久。

神秘的黏液

倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院的動物學(xué)教授?？怂梗–hris Faulkes），攻讀博士期間還在研究狐獴的生活習性。然而當英國于1987年首次引進裸鼴鼠之后，他就一發(fā)不可收拾地投入到對這種動物的研究中。

他的研究對象活了二十多年，只有幾只死去，而在美國的實驗室中，還有活了32年依然活蹦亂跳的裸鼴鼠。它們不但長壽，而且?guī)缀鯖]有任何典型的衰老跡象，“鼠后”依然和雄鼠交配、生育，絲毫沒有繁殖力下降的趨勢。其他裸鼴鼠也都似乎保持在最佳狀態(tài)，血管彈性和年輕時沒什么差別。

?？怂鼓壳暗难芯恐攸c之一，是裸鼴鼠的肌肉狀況。即使進入老年期，這種動物也保持了近乎完美的肌肉結(jié)構(gòu)，而且能夠神奇地修復(fù)細胞中的線粒體損傷。根據(jù)已有的研究，線粒體損傷是多種慢性疾病的誘因，也會直接導(dǎo)致衰老。

裸鼴鼠的地下生存環(huán)境十分惡劣：黑暗、缺氧、缺乏食物、充滿病原體。所有這些特征，似乎是因此進化出來的一套應(yīng)對機制。然而，這些卻仍然不能解釋，為何裸鼴鼠能夠遠離癌癥？

美國紐約羅切斯特大學(xué)的古爾布諾瓦（Vera Gorbunova）及其同事今年7月發(fā)表在《自然》雜志上的論文，給出了這樣的解釋：裸鼴鼠免于罹患癌癥，是因為它們的組織中有著豐富的高分子量透明質(zhì)酸（HMW-HA）。

古爾布諾瓦從2005年開始致力于研究裸鼴鼠的長壽奧秘。2009年，他的團隊發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠的成纖維細胞對其他細胞的存在非常敏感，在培養(yǎng)皿中的生長速度也比老鼠的對應(yīng)細胞緩慢許多。同時發(fā)生的另外一件事也引起了他的注意：實驗室工作人員開始抱怨，廢棄培養(yǎng)液的黏度莫名變大，以至于常常堵塞排水管。

古尓布諾瓦回憶說，技術(shù)員對此十分不滿，因為她得不停地清理這種黏糊糊的東西?！拔腋嬖V學(xué)生們，得想法子搞清楚這究竟是什么，因為這很可能跟抗癌性有關(guān)。當然，最開始這只是個盲目的想法?！?/p>

很快，他們發(fā)現(xiàn)這是一種叫做透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid）的大分子。它從細胞中和膠原蛋白之類一同滲出，填充在細胞之間，使得裸鼴鼠的皮膚格外有彈性。隨后他們又發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠細胞所大量分泌的，是長鏈透明質(zhì)酸，即HMW-HA的一種。這種現(xiàn)象似乎只在裸鼴鼠細胞上出現(xiàn)，來自人類、小鼠和大鼠的細胞培養(yǎng)液都不會變得黏稠。

為了檢測HMW-HA在對抗癌癥中的作用，他們設(shè)法去除了細胞間質(zhì)中的透明質(zhì)酸：封閉合成透明質(zhì)酸的HAS2基因，使之不能正常表達，或者在培養(yǎng)液中添加一種能夠迅速降解透明質(zhì)酸的蛋白。經(jīng)過一段時間的組織培養(yǎng)，部分細胞就發(fā)生了癌變，當這些來自裸鼴鼠的細胞被移植到小鼠皮下，也逐漸發(fā)展為了腫瘤。

這說明，透明質(zhì)酸確實發(fā)揮了作用。此外，裸鼴鼠細胞能以極慢的速度重復(fù)利用HMW-HA，使其在組織中累積。事實上，HMW-HA存在于所有哺乳動物體內(nèi)，填充細胞之間的間隙，但在裸鼴鼠體內(nèi)則格外豐富，含量是人類或其他鼠類的五倍以上。

透明質(zhì)酸可以讓組織變得柔軟，且有助于傷口愈合。生物學(xué)家們從進化的角度推測，較高水平的透明質(zhì)酸，是為了適應(yīng)地下洞穴通道中的生活。

下一步，古尓布諾瓦打算在小鼠體內(nèi)測試HMW-HA的效應(yīng)：利用基因工程，使得小鼠細胞也具有分泌透明質(zhì)酸的能力，看看它們究竟還會不會患癌癥。順利的話，他希望有機會嘗試人類細胞測試。“有間接的證據(jù)表明，HMW-HA能對人體起作用。已經(jīng)有人將它用于抗皺注射，以及緩解關(guān)節(jié)炎疼痛，并沒有產(chǎn)生任何的不良反應(yīng)。當然，我們最希望看到的，還是它能對抗癌有所作為?！?/p>

細胞自殺術(shù)

來自中東的盲鼴鼠，和它們的遠房親戚裸鼴鼠一樣長年生活在地下，長相也類似，只是不那么面目可憎。從嚙齒目動物進化史上來看，二者屬于完全不同的分支。然而它們卻有個共同的特點：從不患癌癥。

事實上，盲鼴鼠對癌癥的免疫力似乎更為強大。8月剛剛發(fā)表在《BMC Biology》上的一項新研究表明，即便是長時間暴露在強致癌性的化學(xué)物質(zhì)中，它們發(fā)生癌變的幾率也很低。

“無論幼年或老年的盲鼴鼠，我們都沒法讓它們患上癌癥”，以色列海法大學(xué)的雅維維（Aaron Avivi）說。而與之對照的普通大鼠、小鼠，以及非洲刺毛鼠，接觸到致癌物質(zhì)的幾個月之內(nèi)，幾乎都有不同程度的癌變。

雅維維猜測，盲鼴鼠的細胞和組織也能夠分泌一些保護物質(zhì)。他們首先嘗試從盲鼴鼠腋下取了皮膚成纖維細胞，然后和人類的肝癌和乳腺癌細胞分別放在一起培養(yǎng)。

令人吃驚的是，來自鼴鼠腋下的這些細胞很快殺死了癌細胞。不僅如此，僅僅是這些細胞的分泌物，也足以殺死癌細胞。更有趣的是，這些細胞及其分泌物對正常的人體細胞卻是無害的。

雅維維并不確定，到底是何種物質(zhì)造成了這種結(jié)果。分泌物中確實也含有透明質(zhì)酸，然而他認為這并非關(guān)鍵因素?！拔覀兊南乱徊焦ぷ?，是找出盲鼴鼠體內(nèi)分泌的，并特異性針對癌細胞的物質(zhì)。”

古尓布諾瓦的小組也對盲鼴鼠有過研究，根據(jù)她2012年5月發(fā)表在《美國科學(xué)院院報》（PNAS）上的一篇論文，盲鼴鼠也許是通過分泌“β干擾素”（IFN-β）來殺死癌細胞的。但她堅信，無論是裸鼴鼠還是盲鼴鼠，抗癌的關(guān)鍵物質(zhì)都是透明質(zhì)酸。

多數(shù)動物的細胞在培養(yǎng)皿中能夠分裂增殖，形成單細胞層，直到覆滿器皿底部。這時，正常的細胞會停止分裂，而癌細胞卻失控地繼續(xù)繁殖。裸鼴鼠的細胞非常特別，像是患了幽閉恐懼癥一般，它們停止分裂的時間遠早于其他物種。

“我們曾經(jīng)認為盲鼴鼠的情況是類似的，”古尓布諾瓦說，“而事實并非如此。”在增殖到一定程度的時候，盲鼴鼠的細胞出現(xiàn)了“集體自殺”的狀況，β干擾素也許正是觸發(fā)這一過程的信號分子。“這些細胞仿佛能感知到它們在過度增殖?！?/p>

來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)院的細胞衰亡專家謝伊（Jerry Shay）對此有些質(zhì)疑，“這并不能說明盲鼴鼠就是通過這種機理預(yù)防癌癥。也有可能是人們還沒辦法讓這些細胞長時間生存。”的確，古尓布諾瓦也承認，“就算這種營養(yǎng)液對其他的嚙齒動物都適合，對于盲鼴鼠來說，還是有可能不夠好—它們總是會死亡?！?/p>

然而，細胞的批量死亡，或許正是盲鼴鼠不患癌癥的原因：它們就是用這種方法來清除癌前細胞，從而遠離腫瘤的。