血清視黃醇結合蛋白4與2型糖尿病視網膜病變的相關性

趙麗君，王薇

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌代謝病科，黑龍江哈爾濱 150086)

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見、最嚴重的并發癥之一，也是患者生活質量下降和致盲的重要原因之一，發病率高，但其發病機制和影響因素多而復雜。血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)是一種由肝臟合成的分泌性視黃醇結合蛋白，新近發現其還可以由脂肪細胞分泌而被稱為脂肪細胞因子［1］。RBP4可以轉運血循環中的視黃醇，與視網膜上的RBP4受體結合后釋放視黃醇進入視網膜，推測RBP4也有引起視網膜血管內皮細胞功能紊亂的可能，從而參與視網膜病變的發生發展。我們對2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者是否合并有視網膜病變進行病例對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年9月至2012年6月間我院內分泌代謝病科住院的T2DM患者192例和我院體檢中心正常糖調節者59例。將受試對象分為健康對照組(N組，n=59)和2型糖尿病組，后者再根據是否合并糖尿病視網膜病變分為糖網組(DR組，n=103)和非糖網組(NDR組，n=89)。檢測各對象空腹血糖(fasting blood sugar，FBS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A 1 c，HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿微量白蛋白(microalbuminuria，mALB)、尿肌酐(urine creatinine，UC)、尿微量白蛋白/肌酐(microalbuminuria/creatinine，A/C)和血清RBP-4水平;采集收縮壓(systolic blood pressure，SBD)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、體質量指數(body mass index，BMI)、腰臀比(waist hip ratio，WHR)、體脂數(body fatter ratio，BFR)和穩態模型下的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

1.2 方法

1.2.1 化驗檢查 全自動生化儀檢測RBP-4、FBS、TCH、TG、HDL-C、LDL-C;高壓液相層析法檢測 HbA1c;化學免疫發光法檢測FINS、F-C肽、mALB、UC。根據公式計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBS ×FINS/22.5，BMI=體質量/身高2。

1.2.2 DR的診斷 入院后給予散瞳后眼底全方位彩色攝像并儲存，最后由本院眼科的一名主任醫師根據存儲圖像采用1985年中華醫學會眼科學會全國統一的診斷標準做出診斷。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 實驗各組的一般資料比較

見表1。

表1 3組對象一般臨床資料的比較Tab 1 Commparison of clinical data of three groups

N組與NDR組及DR組相比，在年齡、病程、BMI、WHR、SBP、DBP、HbA1c、FBS、FINS、HOMA-IR、T-CH、TG、HDL-C、RBP4、mALB和尿A/C上的差異均有統計學意義(P＜0.05)，在BFR和LDL-C上差異無統計學意義(P＞0.05);NDR組與DR組相比，在年齡、病程、RBP4、mALB和尿 A/C上差異有統計學意義(P＜0.05);N組的UC水平與NDR組相比差異有統計學意義(P＜0.05)，而DR組與NDR組相比，UC水平的差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 多因素分析

見表2。

表2 Logistic多元回歸分析結果Tab 2 Results of Logistic multiple regression

Logistic多元回歸分析結果顯示，年齡、病程、RBP4、mALB、尿A/C、HOMA-IR是T2DM患者發生DR的獨立危險因素，DBP是T2DM患者DR發生的保護性因素。

3 討 論

本研究顯示，T2DM患者不管是否合并 DR其HOMA-IR、RBP4、mALB和尿A/C均高于正常健康者;更重要的是合并有DR患者的年齡、病程、RBP4、mALB和尿A/C水平明顯高于未合并DR患者。經過Logistic多元回歸分析后發現，年齡、病程、RBP4、mALB、尿A/C、HOMA-IR是T2DM患者發生DR的獨立危險因素，DBP和體脂數是T2DM患者DR發生的保護性因素。DR的病理生理改變主要為基底膜增厚、微血管瘤形成、內皮細胞增生、血-視網膜屏障破裂、毛細血管閉塞、新生血管形成等［2］。目前具體的發病機制未明，主要學說有非酶性糖基化蛋白終產物沉積學說、氧化應激學說、生長因子學說、多元醇代謝旁路及內質網應激學說和炎癥學說等［3］。RBP4是2005年發現的一種新型脂肪細胞因子，研究發現其參與了代謝綜合征、IR和T2DM及其并發癥的發生發展［1］。RBP4的生理功能是在體內運輸維生素A的特異運載蛋白，從而在協助維生素A發揮生理作用的過程中起著重要作用［4］。DR患者與非DR患者相比，增殖性視網膜病變的患者較背景性視網膜病變的患者血清RBP4水平顯著升高，隨著2型糖尿病患者病程進展，血清RBP4水平逐漸增高，推測RBP4不僅參與了DR的發生發展，而且可能成為診斷DR和治療方面的新指標［5］。也可能是因為RBP4濃度過高導致視網膜微血管內皮功能紊亂，其機制可能是通過抑制血管內皮細胞中胰島素活性，加上患者胰島素抵抗，血管舒張因子NO釋放減少，影響血管功能狀態［6］。血清RBP4的水平與IR成正比［7］，因此RBP4與高胰島素對視網膜微血管的共同作用就促進著DR的進展。mALB和尿A/C是糖尿病腎病早期診斷的有效指標，糖尿病腎病也屬于微血管病變，因此可以通過檢測mALB和尿A/C以早期發現和診斷DR。最近研究表明挪威和亞洲等地相似，mALB水平與DR有著密切聯系，并且低水平的mALB就具有預測DR發生和進展的作用，檢測 mALB 安全便宜［8］。

綜上所述，DR逐漸成為多發病，臨床表現反應時間緩慢，早期診斷困難，臨床治療效果不滿意，若不有效控制危險因素，可反復發作直至失明。除了積極控制血糖、血脂、血壓等高危因素之外，血清 RBP4、HOMA-IR、mALB和尿A/C對DR發生發展可能的負面作用也應受到重視，并且這些指標的出現往往早于臨床表現，因此可能成為DR檢測的指標。本研究的結果尚須大樣本的前瞻性研究來進一步證實。

［1］YANG Q，GRAHAM T E，MODY N，et al.Serum retinal binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436(7049):356-362.

［2］羅利彬，潘佳秋，于學靜，等.2型糖尿病視網膜病變患者血清RBP4水平變化及其與胰島素抵抗的關系研究［J］.黑龍江醫藥科學，2012，35(2):7-8.

［3］李朝輝，呂林，馬玲.糖尿病視網膜病變中細胞凋亡的研究進展［J］.現代生物醫學進展，2009，9(21):4158-4160.

［4］TRAYHURN P，WOOD I S.Adipokines:inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue［J］.Br J Nuti，2004，92(3):347-355.

［5］LI Z Z，LU X Z，LIU J B，et al.Serum retinol-binding protein 4 levels in patients with diabetic retinopathy ［J］.J Int Med Res，2010，38(1):95-99.

［6］PARK S E，KIM D H，LEE J H，et al.Retinol-binding protein-4 is associated with endorthelial dysfunction in adults with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus［J］.Atherosclerosis，2009，204(1):23-25.

［7］KOTNIK P，FISCHER-POSOVSKY P，WABITSCH M.RBP4:a controversial adipokine［J］.Eur J Endocrinol，2011，165(5):703-711.

［8］BERTELSEN G，PETO T，LINDEKLEIV H，et al.Tromso eye study:prevalence and risk factors of diabetic retinopathy［J/OL］.Acta Ophthalmologica，2012，doi:10.1111/J.1755-3768.2012-2542.x