北京地區2003－2011年頭孢曲松鈉不良反應分析

張羽欽，王蘭，張波 （北京協和醫院藥劑科，北京100730）

頭孢曲松鈉鈉為半合成的第三代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的合成發揮抗菌作用。主要用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽性球菌所致的嚴重感染，因其抗菌作用強，半衰期長，療效肯定，臨床廣泛用于呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎、盆腔炎性疾病、骨關節感染、皮膚軟組織感染、中樞神經系統感染等。目前除瑞士羅氏制藥的羅氏芬外，國內頭孢曲松鈉生產廠家共有約22家，商品名為菌必治、、凱塞欣、泛生舒復等。

頭孢曲松鈉的不良反應以全身性損害、神經和精神系統損害、皮膚及其附件損害為主，消化、泌尿、呼吸系統的不良反應／事件也相對較多［1］。為引起臨床對該藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的高度重視，以下對北京市藥品不良反應檢測中心收集的頭孢曲松鈉不良反應進行分析。

1 資料與方法

北京市藥品不良反應監測中心數據庫中來自北京地區80個醫療機構上報的不良反應報告，2003年10月－2011年12月共824例，并按嚴重ADR 標準［2］篩選頭孢曲松鈉嚴重ADR37例。將患者年齡、性別、體質量、過敏史、原患疾病、藥品及用法、合并用藥、ADR 發生時間、臨床表現、預后及關聯性評價等資料導入Excel，并統計分析。824 例ADR 中，39例報告無法統計，占報告總數的4.73%。其中：4 例年齡填寫有誤，4例體質量填寫有誤，5例用藥單位填寫有誤，23例未填寫用藥數量和用藥單位，2例未填寫給藥次數，1例用藥次數明顯有誤。

2 結果

2.1 患者年齡和性別分布 785例患者平均年齡為30.30歲。平均年齡男為28.05歲，女為32.85歲。ADR 在各年齡段呈正態分布，以成人最多（43.6%），可能與該年齡段跨越人群最多有關，其次是兒童和青少年（26.3%），再次是嬰幼兒（17.6%）和老年人（17.2%），兩者比例基本一致。其中以新生兒比例最低，可能與該群體特殊，用藥例數較少有關。男性患者共416 例，女性患者367 例，性別比例為1.13∶1。各年齡段中，男性嬰兒約為女性嬰兒2倍，青少年中男女比例約為1.5∶1，其余年齡段男女比例基本持平。總體來看，ADR 的性別差異不大，男性略多。見表1。

表1 785例頭孢曲松鈉ADR 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and sex in 785cases of patients suffering from ADR of ceftriaxone sodium

2.2 過敏史及報告人 明確無過敏史的518例；明確有過敏史的99例（占12.61%），其中青霉素過敏46例，頭孢菌素類過敏10例，磺胺類過敏12例，喹諾酮類過敏3例，阿奇霉素過敏3例，四環素過敏1例，紅霉素過敏1例，NSAIDs過敏2例，更昔洛韋過敏1例。醫師報告405例（占51.59%），藥 師 報 告257 例（占32.74%），護 士 報 告115 例（占14.65%），藥物安全專員報告8例（占0.64%）。

2.3 ADR 累及器官／系統及表現 頭孢曲松鈉主要累及全身，其中過敏性休克12 例，過敏反應52 例，各種皮膚損害520例，另外還涉及血液、呼吸、消化、循環和神經精神等器官／系統，見表2。

2.4 ADR 發生時間 ADR 發生在初次給藥后24h內的急性反應最多，為526例，其次為給藥后1d（68例），給藥后第2，3，4天每天基本為30～40例，5d以上直至一個月依次遞減，72d1例，時間過長使得ADR 與發生時間的關聯性較難評價。在不良反應報告中，有1例發生在初次給藥后21天，ADR 為肌酸磷酸激酶升高，該報告認為用藥與ADR 無時間關系。經文獻檢索未見相關報道。見表3。

表2 785例頭孢曲松鈉ADR 累及器官／系統及表現Tab 2 Clinical manifestations and organs／systems involved in ADR of ceftriaxone sodium in 785cases of patients

表3 785例頭孢曲松鈉ADR 發生時間Tab 3 The occurring time of ADR of ceftriaxone sodium in 785cases of patients

2.5 ADR 處理及預后 14例未停藥或減量，48例不明，其余723例均經停藥和對癥處理。治愈393 例，好轉360 例，危及生命7例，需要住院繼續治療21例，死亡2例。

2.6 嚴重不良反應 嚴重不良反應是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；導致住院或者住院時間延長［3］。在785例ADR 中，共有嚴重ADR 37例，見表4。過敏性休克共12例，是比例最大的嚴重ADR，引起后果最嚴重；皮疹有2 例，導致住院時間延長，亦屬于過敏性反應；其他嚴重ADR 各占1例。

表4 嚴重不良反應分類及表現Tab 4 Clinical manifestations and types of serious ADR

3 討論

加拿大藥物不良反應監測中心于2005年報道頭孢曲松鈉可致兒童免疫性溶血性貧血，該不良反應致死率較高［4］，在北京地區也僅有1 例報道，導致患者死亡。美國Schuettlelz等［5］于2009年也報道1例6歲女童因患鐮狀細胞貧血使用頭孢曲松鈉引起溶血合并彌散性顱內缺血的病例，雖經全力搶救脫離生命危險，但患者神經系統留下后遺癥。后血清學實驗證實患者血液中夜存在孢曲松鈉抗體。來自伊朗國家藥物警戒中心數據顯示，從1998 年到2009 年10 年期間，上報的不良反應中頭孢曲松鈉所占比例較大，具有最高致死率，可引起心臟停搏［6］，該嚴重ADR 在北京地區未見報告。2010年，Elisabetta等［7］通過對美國FDA 藥物不良事件報告中心的數據分析后發現，頭孢曲松鈉有引起尖端扭轉型室性心動過速的風險，該論文建議在這類患者應將頭孢曲松鈉視為懷疑藥物，預測用藥風險。該嚴重ADR 在北京地區未見報道。Ruggiero等［8］于2010年報道，1例2歲兒童因發熱，嘔吐，腹瀉給予頭孢曲松鈉700 mg·d－1，第二次給藥后實驗室結果提示淀粉酶和脂肪酶升高，結合臨床診斷標準判定為胰腺炎，停藥后好轉。這是第一次兒童因使用頭孢曲松鈉引起胰腺炎的報道。Shadi等［9］發現在藥物不良反應監測中心的報告中，出現最多的是抗感染藥物（58.2%），其中又以頭孢曲松鈉發生頻率最高，如惡心，嘔吐，皮疹，過敏反應等，皮膚及附件是最易受累的系統（32.5%），這些情況均與北京地區報告一致。但該文又發現頭孢曲松鈉可引起血清病樣反應，這一新的不良反應是第一次報道。

過敏反應是頭孢曲松鈉最常見的嚴重不良反應之一，過敏反應的發生與之前用藥次數未見關聯性，北京地區報告有11例發生ADR 前曾多次應用頭孢曲松鈉，均未發生不良反應，可是再次使用時即發生；頭孢曲松鈉和其他頭孢菌素類也未見交叉過敏反應的證據，13例曾應用過頭孢呋辛、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢哌酮／舒巴坦和頭孢克洛，均無ADR 發生。頭孢菌素類藥物本身無免疫原性，不引發過敏反應，其高分子聚合物雜質是主要的過敏原，雖然說明書并未要求進行皮試，但在過敏體質或有其他藥物食物過敏史的患者最好以原液稀釋后進行皮試［10］。過敏反應在短時間內發生比例較高，共526例（67%），北京地區發生時間較快的報告中，基本上都是過敏樣反應（包括過敏性休克）。臨床應注意過敏性休克發生時間快，病情重的特點，要有抗過敏性休克的風險管理意識和應急措施。

頭孢曲松鈉常規用量是成人1～2g，每日一次，危重病例不超過4g；兒童20～80mg·kg－1·d－1，重癥如細菌性腦膜炎可增至100mg·kg－1·d－1（不超過4g），一旦明確了致病菌和藥敏試驗結果則應酌情減量。伊朗學者Khotaei等［11］曾于2008年報道在兒童患者頭孢曲松鈉超量與ADR發生率具有顯著性關系（P＝0.000 1），所以限制使用和謹慎選擇抗菌藥物的品種和劑量，以及密切觀察在減少ADR 方面十分重要。2007年，荷蘭Voeten等［12］報告1例頻繁使用頭孢曲松鈉帶來嚴重ADR，8.5歲女童因神經萊姆疏螺旋體病使用頭孢曲松鈉（100mg·kg－1·d－1，體質量35.6kg），停藥3周后發生膽汁淤積性膽囊炎并膽石癥。這與我們從北京地區報告中得出的結論是一致的。回顧北京地區不良反應報告，有17例為超量用藥所致，尤其常見于兒童，故須嚴格把握適應證和用法用量。病毒性和非敏感菌感染，不明原因發熱（經驗性用藥除外）不宜使用頭孢曲松鈉，應進行病原體培養和藥敏試驗后再行決定。以避免頭孢曲松鈉不合理使用導致的不良反應。

另外，785例報告醫師報告比例最高，藥師次之。嚴重不良反應的報告比例僅為4.71%，遠低于WHO 新的、嚴重不良反應的報告占不良反應報告數30%的比例［3］，而且報告質量也存在較大的問題：首先，ADR 類型判別掌握不準確，如1例將ALT 升高判斷為新的一般ADR，還有報告將惡心、蕁麻疹、皮疹、斑丘疹、過敏樣反應、憋氣和心悸也判斷為新的一般ADR，但是這些ADR 已有文獻報道［13－16］。說明醫護人員對于ADR 知識更新較慢，影響臨床對于ADR 的診治。其次，對ADR 關聯性評價標準掌握不準確。報告人評價、報告單位評價和省中心評價與國家中心評價一致的ADR 僅占總數的50%左右。再次，部分病例基本信息，如年齡，體重，用藥單位，數量和給藥次數未填寫或填寫明顯有誤。遺漏這些與ADR 密切相關的信息不利于分析用藥的安全性，特別不利于老年患者的用藥安全因素的分析和嚴重ADR 的防范。報告單位應加強對ADR 報告質量的管理，ADR 監測中心也應對上報的ADR 報告的質量做評估，不符合要求的，應跟蹤檢查完成以獲得完整的藥物安全信息。醫務人員應注意學習，及時了解頭孢曲松鈉相關新進展，并規范不良反應報告的填寫、上報和評價。臨床應注意收集、學習國家有關該類藥物ADR 的通報，合理使用，以規避防范或盡可能減少該藥的ADR 特別是嚴重ADR 的發生，保證患者用藥安全。

（致謝 本文數據由北京市藥品不良反應監測中心提供，特此表示感謝。）

［1］ 中國國家食品藥品監督管理局.警惕頭孢曲松鈉鈉的嚴重過敏反應、頭孢曲松鈉鈉臨床使用中應注意的問題［R］.藥品不良反應信息通報（第14期）.北京：2008.

［2］ 中國國家衛生部.藥品不良反應報告和監測管理辦法［S］.北京：2010.

［3］ 田春華，曹亞麗，陳易新.我國藥物不良反應監測的發展現狀及尚需解決的問題［J］.中國藥房，2004，15（3）：132－134.

［4］ Canadian Family Physician·Le Médecin de famille canadien.Adverse drug reactions in Canada［J］.Can Fam Physicia，2005：5，51.

［5］ Schuettpelz LG，Beherens D，Goldsmith MI，et al.Severe ceftriaxone－induced hemolysis complicated by diffuse cerebral ischemia in a child with sickle cell disease［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2009，31（11）：870－872.

［6］ Shalviri G，Yousefian S，Gholami K.Adverse events induced by ceftriaxone：a 10－year review of reported cases to Iranian Phamacovigilance Centre［J］.J Clin Pharm Ther，2012，37（4）：448－451.

［7］ Poluzzi E，Raschi E，Motola D，et al.Antimicrobials and the risk of torsades de pointes［J］.Drug Saf，2010，33（4）：303－314.

［8］ Ruggiero，DI Nardo R，Polimeno T，et al.Ceftriaxone－induced pancretitis in a pediatric patient：case report［J］.Journal of Chemotherapy，2010，22（1）：63－65.

［9］ Baniasadi S，Fahimi F，Shalviri G.Developing an adverse drug reaction reporting system at a teaching hospital［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008，102（10）：408－411.

［10］趙志剛.頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識［J］.臨床藥物治療雜志，2008，6（4）：1－2.

［11］Khotaei GT，Fatahi F，Pourpak Z，et al.Adverse reactions to antibiotics in hospitalized Iranian children［J］.J Microbiol Immunol Infect，2008，41（2）：160－164.

［12］Voeten M，Landstra Am，Maselan MH，et al.Serious side effects of frequently used antibiotics in childhood：biliary sludge or stones induced by ceftriaxone and thrombocytopenia induced by co－trimoxzole［J］.Ned Tijdschr Geneeskd，2007，151（23）：1299－1303.

［13］韋平原.164例頭孢曲松鈉不良反應文獻分析［J］.中國藥業，2009，18（18）：62－63.

［14］Yi－jun Yang，Cheng－jian Li.Adverse Drug Reaction of Ceftriaxone［J］.Chin J Misdiagn，2009，9（1）：242.

［15］Xiao－feng Lin，Jie－yi Huang，Bo－wen He，et al.Analysis of Adverse Drug Reaction of Ceftriaxone［J］.Chin J Clin Rational Drug Use，2012，5（2A）：80.

［16］Xiao－ling Xie.Two adverse drug reaction of ceftriaxone［J］.Clinical Focus，2008，23（10）：47.