不同促滲劑對(duì)復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑透皮吸收的影響

胡曉，胡靜波，董少華，蘇衛(wèi)，陳鷹 （.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢40070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢40065；.南方醫(yī)科大學(xué)，廣東 廣州5055）

凝膠膏劑（原稱(chēng)巴布膏劑）是以水溶性高分子聚合物為基質(zhì)骨架材料的新型外用貼劑，其載藥量大，保濕性強(qiáng)，透皮性好，皮膚舒適度高，可反復(fù)揭貼，無(wú)刺激性，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的貼膏劑。復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑是我院新研制的醫(yī)院制劑，由積雪草苷、醋酸曲安萘德、維生素E 等組成；其中積雪草苷可抑制成纖維細(xì)胞的DNA 合成［1］，從而抑制瘢痕增生；醋酸曲安萘德可促進(jìn)膠原降解［2］；維生素E 能夠滋潤(rùn)和保護(hù)皮膚；本實(shí)驗(yàn)將幾味藥聯(lián)用，并采用新型透皮貼膏劑劑型，不僅可使藥物持續(xù)地發(fā)揮協(xié)同作用，凝膠膏劑自身的粘附壓力，還可進(jìn)一步抑制瘢痕的形成。為證實(shí)所研制的復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑的透皮效果，本文采用改良Franz擴(kuò)散池法，考察了不同促滲劑如月桂氮芯卓酮、丙二醇、薄荷醇對(duì)主藥積雪草苷和醋酸曲安奈德的體外經(jīng)皮滲透的影響。

1 材料

1100型高效液相色譜儀（安捷倫公司，美國(guó)）；AB204－N 電子分析天平（梅特勒—托利多儀器上海有限公司生產(chǎn)）；YB－P6智能透皮試驗(yàn)儀（天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠(chǎng)）；SHY02型實(shí)驗(yàn)室中藥凝膠膏劑小型成型機(jī)（天津大學(xué)制造）；TDL－60B 低速臺(tái)式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠(chǎng)）；85－2型恒溫磁力攪拌器（上海司樂(lè)科學(xué)儀器廠(chǎng)）。

積雪草苷（廣西昌洲天然藥業(yè)有限公司，含量：80%，批號(hào)110926）；積雪苷霜軟膏［規(guī)格：0.25g／10g（以積雪草總苷計(jì)），上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，批號(hào)110303］；積雪草苷對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)110892－200604）；醋酸曲安奈德（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，含量：99.6%，批號(hào)110601）；醋酸曲安奈德對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100125－200404）；醋酸曲安奈德乳膏（規(guī)格：5mg／20g，唐山紅星藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)20110104）；β－環(huán)糊精（安徽山河藥業(yè)有限公司）；聚丙烯酸鈉NP－700（國(guó)際特品公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP－K90，國(guó) 際 特 品 公 司）；羧 甲 基 纖 維 素 鈉（CMC－Na，武漢德合昌食品添加劑有限公司）；維生素E（德國(guó)巴斯夫維生素有限公司）；丙二醇（湖南爾康制藥有限公司）；月桂氮芯卓酮（天門(mén)科捷制藥有限公司）；薄荷醇（安徽太島薄荷藥業(yè)有限公司）；乙腈（色譜純）；甲醇（色譜純）。

昆明種小鼠，雌性，10只，體質(zhì)量18～20g，武漢大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，許可證號(hào)SCXK－（鄂）2008－0004。

2 方法與結(jié)果

2.1 復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑的制備

2.1.1 不含促滲劑的復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑的制備 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，初步確定凝膠膏劑基質(zhì)的優(yōu)化處方為：聚丙烯酸鈉∶PVP－K90∶CMC－NA∶高嶺土＝5∶2∶1∶2。按處方量稱(chēng)取聚丙烯酸鈉、聚山梨酯80、CMC－Na、甘氨羥鋁、高嶺土、二氧化鈦分散于甘油中，加入適量苯氧乙醇，混勻，作為油相備用；另取處方量的積雪草苷、PVP－K90、酒石酸、EDTA－4Na、加適量純化水，磁力攪拌至澄清透明液體，加入適量苯氧乙醇，混勻，作為水相備用。稱(chēng)取處方量的醋酸曲安萘德，維生素E 于適量乙醇中，混勻后加入至上述油相。油相和水相置于減壓真空干燥器中反復(fù)抽真空以除去氣泡，再將水相緩慢加至油相中，迅速攪勻，上機(jī)均勻涂布于無(wú)紡布上，同時(shí)蓋膜，剪裁為7cm×10cm 大小，鋁箔袋密封包裝，貼標(biāo)簽即得成品。成品中每100g 藥膏含積雪草總苷2.5g和醋酸曲安奈德25mg。

2.1.2 含不同促滲劑復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑的制備 根據(jù)上述處方，將不同促滲劑（A 含1%月桂氮芯卓酮，B含1%丙二醇，C 含0.5%薄荷醇，D 含1%月桂氮芯卓酮及1%丙二醇）分別加至油相，按照“2.1.1”方法項(xiàng)下制備含不同促滲劑復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑。

2.2 主藥含量測(cè)定HPLC方法學(xué)的建立

2.2.1 HPLC測(cè)定積雪草苷含量方法的建立

（1）色譜條件［4］：色譜柱為Hypersil BDS C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：乙腈－2mmol·L－1－β－環(huán)糊精（24∶76）；檢測(cè)波長(zhǎng)205nm；流速1.0 mL·min－1；進(jìn)樣量20μL；柱溫35 ℃。

（2）對(duì)照品溶液的制備：取積雪草苷對(duì)照品5 mg，精密稱(chēng)定，置5mL 量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度，配制成1mg·mL－1的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。

（3）供試品溶液的制備：將體外透皮試驗(yàn)取出的接受液用0.45μm 微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液，即為供試品溶液。

（4）標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備：取積雪草苷儲(chǔ)備液適量，分別制成800，400，200，100，50，25，12.5μg·mL－1的7份標(biāo)準(zhǔn)溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣，測(cè)得峰面積。以對(duì)照品濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得回歸方程為：A＝78.469C＋418.5，r＝0.999 3。結(jié) 果 表 明 積 雪 草 苷 在12.5～800 μg·mL－1與峰面積的線(xiàn)性關(guān)系良好。

（5）精密度試驗(yàn)：取上述線(xiàn)性關(guān)系考察項(xiàng)下的低、中、高3種質(zhì)量濃度（12.5，100，800μg·mL－1）進(jìn)行分析，每種濃度的溶液重復(fù)進(jìn)樣4次，測(cè)定峰面積，計(jì)算其日內(nèi)精密度RSD。結(jié)果其日內(nèi)精密度的RSD 分別為0.37%、0.42%、0.63%，表明精密度良好。

（6）穩(wěn)定性試驗(yàn)：取同一供試品溶液，按照上述色譜條件分別于0，1，2，4，8，12，24h進(jìn)樣，測(cè)定積雪草苷峰面積，計(jì)算其含量RSD 為0.94%（n＝7），結(jié)果表明該供試品中積雪草苷在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

（7）重復(fù)性試驗(yàn)：取同一樣品體外透皮試驗(yàn)的接收液6份，按“2.2.1（3）”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，計(jì)算其含量RSD 為0.76%（n＝6），表明本方法的重復(fù)性良好。

（8）回收率試驗(yàn)：在12h空白皮膚滲透液中加入一定量積雪草苷對(duì)照品，制成低中高濃度分別為25，100，400μg·mL－1的系列溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，計(jì)算其平均回收率為98.54%。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 積雪草苷回收率試驗(yàn)結(jié)果（n＝6）Tab 1 Results of recovery（n＝6）

2.2.2 HPLC測(cè)定醋酸曲安奈德含量方法的建立（1）色譜條件［6］：色譜柱為Hypersil BDS C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相為甲醇－水（60∶40）；檢測(cè)波長(zhǎng)240nm；流速1.0mL·min－1；進(jìn)樣量20μL；柱溫35 ℃。（2）對(duì)照品溶液的制備：取醋酸曲安奈德對(duì)照品1mg，精密稱(chēng)定，置50mL量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度，配制成20μg·mL－1的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。（3）供試品溶液的制備：將體外透皮試驗(yàn)取出的接受液用0.45μm 微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液，即為供試品溶液。（4）標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備：取醋酸曲安奈德儲(chǔ)備液適量，分別制成8，4，2，1，0.5，0.25，0.05μg·mL－1的7份標(biāo)準(zhǔn)溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣，測(cè)得峰面積。以對(duì)照品濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得 回 歸 方 程 為：A ＝101.2 C－1.651，r＝0.999 9。結(jié)果表明醋酸曲安奈德在0.05～8μg·mL－1與峰面積的線(xiàn)性關(guān)系良好。（5）精密度試驗(yàn)：取上述線(xiàn)性關(guān)系考察項(xiàng)下的低、中、高3種質(zhì)量濃度（0.05，1，8μg·mL－1）進(jìn)行分析，每種濃度的溶液重復(fù)進(jìn)樣4次，測(cè)定峰面積，計(jì)算其日內(nèi)精密度RSD。結(jié)果其日內(nèi)精密度的RSD分別為0.50%，0.32%，0.79%，表明精密度良好。（6）穩(wěn)定性試驗(yàn)：取同一供試品溶液，按照上述色譜條件分別于0，1，2，4，8，12，24h進(jìn)樣，測(cè)定醋酸曲安奈德峰面積，計(jì)算其含量RSD 為0.86%（n＝7），結(jié)果表明該供試品中醋酸曲安奈德在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。（7）重復(fù)性試驗(yàn)：取同一樣品體外透皮試驗(yàn)的接收液6份，按“2.2.2（3）”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，計(jì)算其含量RSD 為0.52%（n＝6），表明本方法的重復(fù)性良好。

（8）回收率試驗(yàn)：在12h空白皮膚滲透液中加入一定量醋酸曲安奈德對(duì)照品，制成低、中、高濃度分別為0.25，1，4μg·mL－1的系列溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，計(jì)算其平均回收率為99.43%。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 醋酸曲安奈德回收率試驗(yàn)結(jié)果（n＝6）Tab 2 Results of recovery（n＝6）

2.3 體外透皮試驗(yàn)法篩選透皮吸收促進(jìn)劑

2.3.1 離體皮膚的制備［3］取18～20g昆明種小鼠，實(shí)驗(yàn)前24h先用剪刀剪去腹部絨毛，再用5%的硫化鈉褪毛，然后將小鼠頸椎脫臼處死，取下無(wú)破損的腹部皮膚置干凈的玻璃板上，用刀片小心剔除皮下脂肪組織及黏連物，生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，修剪成合適大小，－20 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?shí)驗(yàn)時(shí)取出，室溫下自然解凍，每次實(shí)驗(yàn)前應(yīng)目視檢查皮膚的完整性。

2.3.2 體外透皮試驗(yàn)方法 Franz擴(kuò)散池的接受池體積為16 mL，擴(kuò)散面積為1cm2。實(shí)驗(yàn)時(shí)從冰箱中取出鼠皮，室溫下自然解凍，以生理鹽水洗凈，用濾紙吸干表面水分，凝膠膏劑剪成相應(yīng)大小緊密貼于鼠皮的角質(zhì)層，離體皮膚的真皮層面向接受室，排盡皮膚下的空氣。接收液為生理鹽水。水浴恒溫至37 ℃，磁力攪拌轉(zhuǎn)速為400r·min－1。預(yù)平衡30 min后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，于0.5，1，2，4，8，12，24h從樣品接受室中取出1mL，同時(shí)補(bǔ)加等量同溫的接收液至接受室，將取出的接收液樣品經(jīng)0.45μm 微孔濾膜過(guò)濾，供HPLC進(jìn)樣分析，測(cè)定藥物濃度，計(jì)算單位面積累積滲透量。

2.3.3 藥物皮內(nèi)滯留量的測(cè)定 透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，取下離體皮膚置小燒杯中，眼科剪剪碎皮膚組織，移至玻璃勻漿器中搗碎，加入適量甲醇萃取3次，合并萃取液置EP管，氮?dú)鈸]干，1mL 甲醇溶解殘留物，以12 000r·min－1的轉(zhuǎn)速離心5 min，取上清液進(jìn)樣。計(jì)算藥物皮內(nèi)滯留量Qm。

圖1 復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑中積雪草苷體外累計(jì)透過(guò)量－時(shí)間曲線(xiàn)圖（n＝3）—◆—含1%月桂氮芯卓酮及1%丙二醇組；—□—含1%月桂氮芯卓酮組；—▲—含0.5%薄荷醇組；——含1%丙二醇組；—●—不含促滲劑組；—■—市售積雪苷霜組Fig 1 The asiaticoside accumulative release curve of compound asiaticoside cataplasm in the percutaneous absorption（n＝3）—◆—1% azone＋1% 1，2－di－h(huán)ydroxypropane；—□—1% azone；—▲— 0.5% menthol；——1，2－di－h(huán)ydroxypropane；—●—blank group；—■—asiaticoside cataplasm

圖2 復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑中醋酸曲安奈德體外累計(jì)透過(guò)量－時(shí)間曲線(xiàn)圖（n＝3）—◆—市售醋酸曲安奈德組；—■—含1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇組；—▲—含1%月桂氮芯卓酮組；—●—含1%丙二醇組；——含0.5%薄荷醇組；—□—不含促滲劑組Fig 2 The triamcinolone acetonide acetate accumulative release curve of compound asiaticoside cataplasm in the percutaneous absorption（n＝3）—◆—triamcinolone acetonide acetate；—■—1%azone＋1%1，2－dihydroxypropane；—▲—1% azone；—●—1% 1，2－di－h(huán)ydroxypropane；——0.5% menthol；—□—blank group

結(jié)果分析：與不含促滲劑的凝膠膏劑相比，含有促滲劑的積雪草苷和醋酸曲安奈德的單位面積累積滲透量，滲透速率，皮內(nèi)滯留量均明顯增加。各組促滲劑對(duì)積雪草苷的促滲能力大小為1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇＞1%月桂氮芯卓酮＞0.5%薄荷醇＞1%丙二醇。各組促滲劑對(duì)醋酸曲安奈德的促滲能力大小為1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇＞1%月桂氮芯卓酮＞1%丙二醇＞0.5%薄荷醇。與市售制劑比較，1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇組對(duì)積雪草苷和醋酸曲安奈德的透皮速率，單位面積累積滲透量明顯增高。比較各組的積雪草苷皮膚角質(zhì)層滯留量，結(jié)果為1%月桂氮芯卓酮＞1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇＞0.5%薄荷醇＞1%丙二醇，應(yīng)用1%月桂氮芯卓酮為促滲劑時(shí)，積雪草苷的皮膚角質(zhì)層滯留量最大。比較各組的醋酸曲安奈德皮膚角質(zhì)層滯留量，結(jié)果為1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇＞1%月桂氮芯卓酮＞1%丙二醇＞0.5%薄荷醇。即當(dāng)1%月桂氮芯卓酮與1%丙二醇聯(lián)合使用時(shí)，可促進(jìn)積雪草苷和醋酸曲安奈德的透皮吸收。因此，1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇可作為復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑的促滲劑。

3 討論

目前，常用的促滲劑有數(shù)十種，本文在預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的基礎(chǔ)上，并參考相關(guān)報(bào)道［5－6］，重點(diǎn)考察了月桂氮芯卓酮、丙二醇及薄荷醇對(duì)透皮吸收的影響。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中曾分別考察了不同濃度的月桂氮芯卓酮，丙二醇及薄荷醇對(duì)透皮吸收和基質(zhì)性能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用單一促滲劑時(shí)，1%月桂氮芯卓酮與2%月桂氮芯卓酮的促滲能力無(wú)顯著差異，3%月桂氮芯卓酮的促滲能力最強(qiáng)，但3%月桂氮芯卓酮組凝膠膏劑的表面有滲油現(xiàn)象，黏性小，防黏層可直接撕開(kāi)，影響成品的外觀(guān)性狀。不同濃度丙二醇的促滲作用并不隨著其濃度增加而增加，丙二醇的濃度為1%時(shí)較好。由于增生性瘢痕皮膚角質(zhì)細(xì)胞脆性高，表面有許多裂紋，角質(zhì)層的屏障功能減弱［7］，且薄荷醇清涼具有刺激性，因此，薄荷醇的濃度為0.5%較合適。應(yīng)用二元促滲劑時(shí)，1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇組的促滲能力最強(qiáng)。

表3 積雪草苷經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果（n＝3）Tab 3 Permeation kinetic parameters of asiaticoside（n＝3）

表4 醋酸曲安奈德經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果（n＝3）Tab 4 Permeation kinetic parameters of triamcinolone acetonide acetate（n＝3）

考察不同促滲劑對(duì)復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑中兩個(gè)主要成分積雪草苷和醋酸曲安奈德的影響，結(jié)果表明采用1%月桂氮芯卓酮＋1%丙二醇作為促滲劑，可顯著提高兩藥的透皮效果；通過(guò)Higuchi方程擬合比較，含促滲劑組與不含促滲劑組凝膠膏劑中積雪草苷符合Higuchi方程釋放規(guī)律；醋酸曲安奈德符合零級(jí)緩釋規(guī)律，起到24h穩(wěn)定釋放效果。

本實(shí)驗(yàn)制備的復(fù)方積雪草苷巴布劑為交聯(lián)型巴布劑，基質(zhì)中甘氨酸鋁的高價(jià)金屬離子與水溶性聚合物聚丙烯酸鈉形成交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以充盈大量水分和藥物。藥物的透皮吸收分為釋放，穿透，吸收三個(gè)過(guò)程。脂溶性的醋酸曲安奈德易于穿過(guò)皮膚類(lèi)脂分子層，但是從水溶性基質(zhì)中釋放成為其透皮吸收的限速過(guò)程，因此，在前8h，凝膠膏劑中醋酸曲安奈德的釋放較緩慢。市售醋酸曲安奈德乳膏釋藥相對(duì)較快，而從劑型角度來(lái)看，衣物摩擦?xí)斐伤幬飺p失，影響藥物釋放。

皮膚角質(zhì)層是許多藥物透皮吸收的一道生理屏障，尤其是水溶性藥物較難透過(guò)皮膚［8］，在角質(zhì)層中的擴(kuò)散是其主要的限速過(guò)程。應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑可降低藥物通過(guò)皮膚阻力，加速藥物穿透皮膚。月桂氮芯卓酮進(jìn)入角質(zhì)層后可擴(kuò)大角質(zhì)層細(xì)胞間隙，提高通過(guò)細(xì)胞間隙水溶性藥物的透過(guò)量，同時(shí)，可對(duì)原有的脂質(zhì)進(jìn)行重排，從而增加藥物通過(guò)角質(zhì)層的滲透性。丙二醇可增加角質(zhì)層的水合作用，提高類(lèi)脂的流動(dòng)性，促進(jìn)藥物的吸收，但是丙二醇與月桂氮芯卓酮聯(lián)合應(yīng)用時(shí)促滲效果明顯強(qiáng)于丙二醇單用的效果。

本實(shí)驗(yàn)曾考察了以生理鹽水和磷酸鹽緩沖液PBS 7.4為透皮接受液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用磷酸緩沖液PBS 7.4時(shí)，對(duì)藥物測(cè)定有干擾；而以生理鹽水為接收液時(shí)，空白接受液不干擾藥物的檢測(cè)，峰形較好。

有關(guān)市售的抑制疤痕增生的藥物，臨床多為激素注射，或中藥治療，往往造成不良反應(yīng)或療效不佳；實(shí)驗(yàn)選用有確切療效的藥物組合，結(jié)合新型透皮貼膏劑的釋藥特性以及其本身的黏附壓力物理治療，達(dá)到持續(xù)有效地釋放藥物，為臨床疤痕的治療提供新制劑和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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