序貫放化療與放化同步治療中老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效及安全性的比較

吳小進(jìn) 米燕燕 胡安康 王偉 董海北 桑純利 馮蘇梅 殷詠梅

肺癌作為一種臨床常見的惡性腫瘤，具有起病隱匿性強(qiáng)、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，因此很大部分患者在確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期。有數(shù)據(jù)表明[1]，我國(guó)確診的肺癌患者中有70%～80%是不能手術(shù)治療的中晚期患者，所以，使用化療、放療等非手術(shù)方法成為了不可或缺的治療手段。本研究將序貫放化療與放化同步對(duì)治療老年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效以及安全性進(jìn)行了對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 基本資料 收集2007年12月至2012年11月來我院就診的老年患者158例，其中男88例，女70例，年齡55～65歲，經(jīng)過細(xì)胞或組織病理活檢確診為NSCLC，其中腺癌82例，鱗癌69例，腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌3例。采用國(guó)際抗癌學(xué)會(huì)(UICC)于2002年公布的TNM分期法，通過臨床檢查，確認(rèn)所有患者均為Ⅲb期。將以上患者隨機(jī)分組，A組使用序貫放化療法進(jìn)行治療，B組使用放化同步法進(jìn)行治療，2組患者在主要基線資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者的基線資料比較(n)

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):選擇年齡55～65歲的患者，性別不限，經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)確診為局部晚期NSCLC，并具有可測(cè)量的病灶，患者無其他惡性腫瘤病史，無嚴(yán)重的心、肝、腎等功能性器官并發(fā)癥，無脊髓功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等常規(guī)功能均正常，患者Karnofsky評(píng)分≥80分，能夠耐受放化治療。所有患者在實(shí)驗(yàn)前1月內(nèi)均未接受化療、放療以及生物治療，且實(shí)驗(yàn)在患者本人或其家屬知情并簽署書面同意書下進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn):排除1月內(nèi)接受過可能影響試驗(yàn)結(jié)果治療的患者，以及患有嚴(yán)重功能性器官并發(fā)癥的患者，另外排除對(duì)鉑類藥物過敏的患者。

1.3 研究方法 給予A組患者序貫放化療法進(jìn)行治療，即給予患者靜脈滴注紫杉醇(TXP，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001)120mg/m2，在治療的第1天加用順鉑(PDD，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)75～80mg/m2，靜脈滴注，給藥前30 min靜脈注射5mg地塞米松(廣州白云山天心制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022090)并肌注20mg苯海拉明(廣州白云山明興制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022387)和300mg西咪替丁(徐州萊恩藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025601)。用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓、脈搏、呼吸等生命體征，并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。連續(xù)治療3周為1個(gè)治療周期，化療4個(gè)周期;在化療結(jié)束后1周給予患者三維適形放療，采用3D-CRT技術(shù)，定位時(shí)患者去仰臥位，雙手交叉置于頭頂，在模擬機(jī)的幫助下予以金屬標(biāo)記掃描參考點(diǎn)，螺旋CT以5 mm層厚連續(xù)增強(qiáng)掃描全肺，確定原發(fā)病灶位置。以原發(fā)性病灶以及同側(cè)肺門、縱隔引流區(qū)為靶區(qū)進(jìn)行放療，1.8 ～2.0 Gy/次，1 次/d，5 d/周，控制總劑量在 60～66 Gy，同時(shí)控制脊髓受照量≤40 Gy，食管受照量≤30 Gy，心臟受照量≤20 Gy。給予B組患者同步放化法進(jìn)行治療，即在采用TXP聯(lián)合PDD化療4個(gè)周期的同時(shí)放療1個(gè)周期，用法用量同A組。

1.4 觀察指標(biāo) 于治療前檢查患者的血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT等，治療期間觀察患者有無惡心嘔吐、吞咽疼痛、腹痛腹瀉、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，治療結(jié)束后復(fù)查 CT/MRI，用于療效評(píng)價(jià)。

1.5 療效以及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 于所有治療結(jié)束后根據(jù)CT/MRI的復(fù)查結(jié)果對(duì)治療效果以及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以WHO制定的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為參照[2]，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、惡化(PD)，總有效率 =(CR+PR)/總例數(shù) ×100%。CR:患者可見病變消失，且維持超過4周;PR:患者腫瘤病灶的兩徑乘積減少超過50%，且維持超過4周;SD:患者腫瘤病灶的兩徑乘積減少＜25%，且無新病灶發(fā)現(xiàn);PD:患者腫瘤病灶的兩徑乘積增加＞25%，且有新病灶出現(xiàn)。另外，根據(jù)WHO制定的腫瘤治療不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]，將不良反應(yīng)分為0～4度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料使用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效的比較 A組79例患者中全部完成治療，B組79例患者中有4例患者因不能耐受不良反應(yīng)而停止治療，比較2組的總有效率，B組顯著高于A組(P＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者療效的比較(n，%)

2.2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生的比較 所有完成治療的患者均出現(xiàn)可評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)，其中包括了惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、腎功能損害等。A組不良反應(yīng)發(fā)生率以及發(fā)作強(qiáng)度低于B組，且差異顯著(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較(%)

3 討論

NSCLC是呼吸系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，在其發(fā)展過程中可能轉(zhuǎn)移至原發(fā)病灶的組織邊緣、淋巴結(jié)、血液甚至骨髓中，成為了NSCLC極易復(fù)發(fā)的根源，有數(shù)據(jù)顯示，局部晚期NSCLC患者5年的生存率僅為12%～15%[4]。歐美國(guó)家的肺癌發(fā)病率在20世紀(jì)90年代后表現(xiàn)為下降趨勢(shì)，而我國(guó)肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，死亡率居高不下，其中一個(gè)重要的原因是早期肺癌多無癥狀，而且在我國(guó)尚缺乏早期有效的篩查方法，導(dǎo)致肺癌一發(fā)現(xiàn)多為局部晚期或晚期病人，增加了臨床上治療的壓力[5]。目前，化療和放療是治療老年局部晚期NSCLC的常用方法，其可以有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高臨床療效，盡可能地挽救患者的生命。TXP是目前臨床上常用的抗微管類藥物，其可以促進(jìn)微管蛋白的聚合，抑制蛋白解聚作用，保證了微管蛋白的穩(wěn)定，進(jìn)而使分裂期的腫瘤細(xì)胞停止有絲分裂，阻斷了腫瘤細(xì)胞的分裂[6];另外，有研究顯示[7]，TXP有顯著的放射增敏作用，與放療同步使用TXP可以使一些腫瘤細(xì)胞從放療不敏感周期進(jìn)入敏感期，更加有效地殺滅潛在的微小病灶，減少了轉(zhuǎn)移率。PDD是治療NSCLC最重要的藥物之一，單藥作用的有效率在16%～20%左右，但其腎毒性和消化道毒性極大，使部分患者不能耐受，限制其在臨床上的應(yīng)用，但是PDD能夠直接作用于細(xì)胞內(nèi)的DNA鏈上，提高對(duì)放射損傷的敏感性還能促使乏氧細(xì)胞再氧合，進(jìn)一步提高了放射敏感性[8]。3D-CRT可高劑量分布在和病灶基本形狀一致的三維方向上，減少了其他正常組織的受照量，同時(shí)，3D-CRT可采用多個(gè)照射野，從而保證了癌癥病灶受照量正常的同時(shí)最大限度地減少周圍正常組織的照射量，有效地提高局部的放射劑量[9-13]。同步化、放療的優(yōu)點(diǎn)在于化療藥物可以直接作用于腫瘤干細(xì)胞起到滅瘤作用，而且能夠令腫瘤干細(xì)胞周期同步化，增加放療敏感性。另外化療藥物還可能阻斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，增強(qiáng)對(duì)全身的控制，減少了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能性。同時(shí)結(jié)合放療，腫瘤干細(xì)胞已處于一個(gè)對(duì)射線敏感的時(shí)期，如此使得放療對(duì)病灶局部的控制能力也得到了極大的增強(qiáng)。但同時(shí)帶來的不良反應(yīng)也較單純使用化療或放療要強(qiáng)。序貫療法是由意大利人De Francesco等[14]在治療幽門螺桿菌時(shí)首先提出的一個(gè)治療思路，是為了解決抗藥性的問題?，F(xiàn)將此思路借用到腫瘤的治療上，在化療完成后再進(jìn)行放療，可以避免放化同步時(shí)由于作用強(qiáng)烈而引發(fā)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有研究顯示[14-16]，同步放化療的療效優(yōu)于序貫放化療的療效，可能是序貫療法中化療后停止1周開始放療時(shí)腫瘤干細(xì)胞對(duì)射線的敏感性有所降低所致。但是從本研究結(jié)果可以看出，序貫療法的不良反應(yīng)顯著低于同步放化療，適用于體質(zhì)較弱的老年患者。

本研究將放化同步的方法優(yōu)化為序貫療法，可以在有效增加療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生。從試驗(yàn)結(jié)果可以看出，放化同步治療老年局部晚期NSCLC的效果顯著高于序貫放化法，但是其不良反應(yīng)發(fā)生率較序貫放化組多，更有4例患者因不能耐受而停止了治療，所以對(duì)于身體素質(zhì)不佳的老年患者使用序貫放化療更加適合。

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