TNF-α與肝源性糖尿病的相關性研究

徐麗英 何偉峰 梁小仲

慢性肝實質損害所繼發的糖尿病定義為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes簡稱 HD)。據統計，國外有35% ～80%的肝硬化患者存在糖耐量異常或糖尿病［1］。目前HD的發病機制尚不太明確，本研究通過測定HD患者血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的濃度，初步探討TNF-α與HD發病的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取惠州市中心人民醫院2011年1月至2012年1月確診的HD患者30例(HD組)，其中男23例，女7例，年齡41～76歲，平均(58.7±11.4)歲;選取同期本院健康體檢者30例(對照組)作為研究對象，其中男23例，女7例，年齡40～70歲，平均(56.2±8.4)歲，其中肝炎后肝硬化23例，中度2例，慢性肝炎7例，中度5例。HD的診斷:(1)在糖尿病發生之前有明確的肝病史，有時與肝病同時發生;(2)無糖尿病既往史和家族史，糖尿病癥狀輕或無;(3)有明確肝功能損害的臨床表現，血生化檢查和影像學檢查的證據;(4)符合美國糖尿病協會(ADA)的糖尿病診斷標準:空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。(5)胰島素釋放試驗顯示，空腹血漿胰島素水平偏高，餐后胰島素反應不良或反應延遲;血清C肽釋放試驗一般正?；蛳陆?，C肽與胰島素的比值明顯減少;(6)血糖和糖耐量的好轉或惡化與肝功能的改變相關;(7)排除垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病所引起的繼發性糖尿病及原發性糖尿病，尤其是2型糖尿病。初發2型糖尿病入選標準:①剛剛發現糖尿病;②糖尿病符合1999年WHO制訂診斷標準。③無糖尿病急慢性并發癥;④尚未進行糖尿病治療。

1.2 方法 所有研究對象分別測量身高、體質量，計算體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高(m)2;于前夜空腹＞12 h，次日清晨抽肘部靜脈血，采用日立7600全自動生化分析儀測定FBG、TG、TC，放免法測定FINS，胰島素抵抗(IR)的評估:穩態模式評估法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FINS×FBG)/22.5。血清TNF-α濃度采用酶聯免疫吸附法(上海靜融ELISA試劑盒供應)測定。

1.3 統計學方法 所有數據和表格用SPSS 12.0統計軟件處理，計量資料以學方法(±s)表示所有結果。FINS因呈非正態分布，統計學運算時，FINS、HOMA-IR取其自然對數值。兩樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗統計;參數間相關性采用Peason相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組人員各參數比較 與健康對照組比較，HD組血清FPG、FINS、TNF-α、ALT、AST 明顯升高(P ＜0.01)，HOMA-IR明顯升高(P＜0.05)，BMI升高，但差異無統計學意義(P＞0.05)，血清 TC、TG濃度無明顯差異;DM 組 FPG、TC、TG、TNF-α 明顯升高(P ＜ 0.01)，BMI、FINS、ALT、AST 差異無統計學意義(P＞0.05)。與 DM 組比較，HD組 FINS、TNF-α、ALT、AST明顯升高(P＜0.05，P ＜0.01)。見表1。

表1 兩組人員各參數比較(±s)

表1 兩組人員各參數比較(±s)

?

續表1 兩組人員各參數比較(±s)

續表1 兩組人員各參數比較(±s)

注:與對照組比較aP＜0.05，bP＜0.01;與DM組比較cP＜0.05，dP＜0.01

?

2.2 HD組血清TNF-α與各指標的相關分析 Peason相關分析顯示，HD組TNF-α水平與FPG明顯正相關(P＜0.05)，與 HOMA-IR 顯著正相關(P ＜0.01)，與 BMI、TC、TG、ALT、AST無明顯相關性，見表2。

表2 HD血清TNF-α水平與各指標的相關分析

3 討論

由于肝臟是人體重要的物質與能力代謝器官，如果肝細胞廣泛損害，就可能導致機體糖代謝紊亂，所以HD與原發于胰島病變所致的糖尿病有所不同，它是繼發于肝臟實質性損害所致的糖尿病，臨床表現以高血糖、血中胰島素值明顯升高為特征。本研究顯示HD患者FPG、FISN明顯升高，而體質量指數、血脂與正常對照組比較無明顯升高。Petrides［2］等發現，幾乎所有肝硬化患者糖耐量異常發生之前，就已有胰島素敏感性下降。本研究也顯示，HD患者HOMA-IR明顯升高，提示存在明顯IR。然而目前HD的發病機制尚未完全闡明，其中胰島素抵抗(IR)可能是最主要的原因。

TNF-α是一種多功能細胞因子，它與炎癥密切相關，因此也是一種致炎因子，機體脂肪組織中的巨噬細胞是其主要來源。在惡性腫瘤、感染、燒傷等狀態下機體產生IR，這些情況下血中TNF-α水平增加并且與IR相關。TNF-α促進胰島素抵抗發生的機制包括:1.通過有絲分裂原激活蛋白激酶［3］、神經鞘髓磷脂酶［4］、細胞因子信號傳導抑制蛋白-1、3［5］途徑影響胰島素信號傳導通路，導致胰島素抵抗;2.TNF-α可使升糖激素［6］(促腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、皮質醇等)升高。3.TNF-α可抑制葡萄糖轉運因子-4表達，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉運［7］?？梢?，TNF-α正是通過多種途徑促進胰島素抵抗的發生、發展。本研究顯示HD和DM患者血清TNF-α水平明顯高于正常對照組，TNF-α與空腹血糖、HOMA-IR的相關性分析顯示，TNF-α與空腹血糖、HOMA-IR存在正相關(r=0.57，P＜0.01)，提示HD患者TNF-α水平與IR密切相關;本研究還顯示，HD組TNF-α、AST、ALT水平又較DM組明顯升高，HD組TNF-α水平較DM組升高，可能與HD患者肝損害有關，肝細胞損傷刺激機體TNF-α水平升高，TNF-α升高又加重機體IR，這可能也是肝病患者較普通人群更容易患糖尿病的原因之一。

可見，HD患者血清TNF-α水平明顯升高，其血清TNF-α水平與IR密切相關，TNF-α可能影響HD的發生與發展。

［1］Shetty A，Wilson S，Kuo P，et al.Liver transplantation improves cirrhosis-associated impaired oral glucose tolerance.J.transplantation，2000，69:2451-2454.

［2］Petrides AS.Hepatogenic diabetes:Pathophysiology，therapeutic 0ptiions and prognosis.Gastroenterol，1999，Suppl 1:15-21.

［3］Jaeschke A，Czech MP，Davis RJ.An essential role of the JIP1 scaffold protein for JNK activation in adipose tissue.Genes Dev，2004，18(16):1976-80.

［4］Silswal N，Singh AK，Aruna B，et al.Human resistin stimulates the proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway.Biochem Biophys Res Commun，2005，334(4):1092-101.

［5］Yano W，Kubota N，Itoh S，et al.Molecular mechanism of moderate insulin resistance in adiponect knockout mice.Endocr J，2008，55(3):515-22.

［6］Roden M，Price TB，Perseghin G，Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans.J Clin Invest，1996，97(12):2859-65.

［7］Stephens JM，Lee J，Pilch PF.Tumor necrosis factor alpha:a key resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin in receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction.J Biol Chem，1997，272(2):971-6.