碳酸鋰聯合康復訓練治療缺血性腦卒中的療效觀察

丁兆生 周 芳 林馬明

臨床上缺血性腦卒中的康復治療存在著一定局限性，療效不理想，治療周期長，致殘率高，家庭、社會的經濟負擔重，中國傳統醫學與現代康復技術結合仍然是缺血性腦卒中康復治療的重要手段［1，2］。然而，許多研究認為缺血性腦卒中缺乏較為有效的康復治療手段，探索缺血性腦卒中有效的康復治療方法，具有重要的臨床和社會意義。本研究采用碳酸鋰聯合康復訓練治療缺血性腦卒中，并取得較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2011年3 月～2012 年3 月本院神經康復科收治的缺血性腦卒中患者，符合1996年中華醫學會第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準［3］，并經頭顱CT 和／或MRI檢查確診的初次發病者。入組標準：（1）年齡48～85歲，首次發病；（2）病程8～12周，入院時神志清晰，生命體征穩定，飲食、營養狀況良好；（3）改良Barthel指數（MBI）評分≤55分，改良Ashworth痙攣分級法（MAS）評定多為2～3級，臨床表現為痙攣性偏癱；（4）研究方案經過醫院倫理委員會審核，患者和家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）明顯認知功能障礙或精神障礙（包括明顯抑郁癥狀）；（2）完全性失語；（3）伴有嚴重心、肺、肝、腎等臟器疾病；（4）惡性腫瘤；（5）癲癇間患者。

共計選擇研究對象70例，按隨機原則分為碳酸鋰治療組和安慰劑組，碳酸鋰治療組35例，安慰劑組35例。在碳酸鋰治療2～3 周時因有3 例患者（男1例，女2例）出現惡心、嘔吐、食欲不振等消化道反應而脫落中斷研究。完成3個月碳酸鋰治療的患者32例，其中男18例，女14例，平均年齡（67.36±10.34）歲；安慰劑組35例中男19例，女16例，平均年齡（66.46±12.35）歲。兩組患者性別、年齡、病程、MBI、FMA 評分、MAS評定等基本匹配，組間比較差異不明顯（P＞0.05）。

碳酸鋰治療組每日口服碳酸鋰500～750 mg，2～3次／d，餐后服用，每2周測定血鋰濃度1次（碳酸鋰為湖南千金制藥公司生產，250 mg／片）。安慰劑組為谷維素，每日口服3片，一日3次／d（谷維素10 mg／片）。兩組患者同時接受康復訓練，包括手法治療、主被動訓練、肌力訓練、轉移訓練、牽引訓練、平衡訓練、矯正訓練、神經肌肉促進療法及中、低頻電療、石蠟療法。

1.2 療效評定

采用改良Barthel指數（MBI）［4］評定兩組患者的日常生活活動能力，用簡化Fugl－Meyer 量表（FMA）［4］評定患者的運動功能，用改良Ashworth痙攣分級法（MAS）［4］評定其肌痙攣的程度。評定均由2名神經康復科主治醫師完成，于入院時、治療1、2、3個月后分別評定。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前、治療1、2、3 個月后MBI、FMA 評分比較

碳酸鋰治療組與安慰劑組治療2、3 個月后的MBI、FMA 評 分 均 較 治 療 前 有 明 顯 提 高（P＜0.05）；3個月治療后碳酸鋰治療組的MBI、FMA 評分明顯高于安慰劑組（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前、治療1、2、3個月后肌痙攣程度評定

碳酸鋰治療組與安慰劑組治療前MAS大多評定為3級，但經過3 個月治療后肌痙攣有所改善，MAS評定以碳酸鋰治療組痙攣分級等級下降明顯（表1）。

表1 兩組患者治療前、治療1、2、3個月后MBI、FMA 評分比較±s）

表1 兩組患者治療前、治療1、2、3個月后MBI、FMA 評分比較±s）

注：與同組治療前比較，＊P＜0.05；與碳酸鋰組治療1個月時比較，△P＜0.05；與安慰劑組治療3個月后比較，▲P＜0.05。

組別 例數 MBI評分 FMA 評分 MAS 評定碳酸鋰組32治療前 32 44.62±8.40 39.68±11.06 3級（6）2級（18）1級（8）治療1個月 32 52.46±9.02 41.52±9.42 3級（5）2級（19）1級（8）治療2個月 32 59.78.±8.23＊ 52.68±9.36＊ 3級（5）2級（13）1級（14）治療3個月 32 74.03±9.54＊△▲ 69.57±12.28＊△▲ 2級（12）1＋級（6）1級（14）安慰劑組 35治療前 35 40.14±7.87 3級（7）2級（19）1級（9）治療1個月 35 46.68±8.76 39.00±10.04 3級（7）2級（17）1級（11）治療2個月 35 44.04±9.08 42.64±9.12 3級（5）2級（19）1級（11）治療3個月 35 55.80±12.10＊ 46.87±11.03 3級（3）2級（18）1＋級（3）54.46±9.60＊ 1級（11）

3 討 論

碳酸鋰是一種無機化合物，臨床上因有明顯抑制躁狂、穩定心境的作用，用來治療躁狂癥及其他情感性障礙。作用機制可能與抑制腦內神經突觸部位去甲腎上腺素的釋放并促進再攝取，通過穩定鈣和血清素來調節情緒，對升高外周區細胞亦有作用。小劑量也可用于急性菌痢、粒細胞減少或缺乏癥等疾病的治療。事實上這種藥物用途廣泛，但服用2000mg／d以 上 劑 量，容 易 造 成 鋰 鹽 中 毒［5，6］。因此，在用藥的時候要注意觀察消化系統、神經系統的不良反應，定期檢查血鋰濃度。老年患者在正常飲食、營養的情況下小劑量使用碳酸鋰，注意和觀察可能出現的不良反應，能夠起到相對穩定的治療效應。

碳酸鋰或碳酸鋰聯合康復訓練治療缺血性腦卒中臨床上鮮有報道，大量體內外實驗表明鋰具有神經營養和神經保護作用，能夠保護大腦皮層、海馬和小腦顆粒細胞。動物和臨床研究表明，鋰可以用于干預急性腦損傷（如缺血）、脊髓損傷和慢性神經退行性疾病（如AD、PD、HD 等）［7］。鋰劑可提高Sca1（154Q／2Q）小鼠運動協調、學習和記憶能力，無論在出現癥狀前還是出現后用藥，均可改善運動功能。已經證實鋰對神經退行性疾病及神經損傷的動物模型，包括肌萎縮性側索硬化癥、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏癥以及帕金森病、腦卒中具有一定的治療作用［8］。而鋰對神經元保護作用機制還不很清楚。Chuang等認為，鋰鹽通過促進絲氨酸α、β型磷酸化直接或間接抑制糖原合酶激酶－3（GSK－3），這種抑制作用使缺血性腦卒中的神經元免受興奮性中毒而保護大腦神經元，鋰的神經保護作用能誘導、激活腦源性神經營養因子（brain－derived neurotrophic factor，BDNF）的表達［9］。在缺血性腦卒中模型運用鋰治療，早期能減少梗死面積，促進神經功能恢復。后期運用鋰治療能改善伴隨增強血管發生的MRI反應。Chiu等認為鋰能抑制GSK－3 的活性和誘導BDNF介導的信號傳導，依次引起多種下游效應的改變，最終提高細胞存活［10］。另外，鋰能促使鋰鈣穩態，鋰通過抑制N－甲基－D－天冬氨酸受體介導的鈣離子內流，抑制鈣依賴性促使凋亡信號通路的激活；通過抑制磷酸肌醇磷酸酶的活性，減少1、4、5－三磷酸肌醇。這些機制使得治療劑量的鋰能在導致大量細胞死亡的各種損傷中保護神經細胞。

本研究的入組病例為病程8～12周的缺血性腦卒中患者，經過急性期治療后大多數病情穩定，遺留有痙攣性偏癱，入院康復治療合并小劑量碳酸鋰治療3個月后其運動功能和日常生活活動能力的改善比單獨使用康復訓練的安慰劑組要明顯得多，尤其是肌痙攣的程度亦比單獨使用康復訓練的安慰劑組下降明顯，這從一定程度上說明碳酸鋰對缺血性腦卒中患者的康復治療是有效的。

然而，碳酸鋰對缺血性腦卒中康復治療作用、尤其是改善肌痙攣的具體機制還不明了，況且因為大劑量碳酸鋰會出現消化道不良反應，在老年患者中使用碳酸鋰必須十分小心。但是作為缺血性腦卒中康復治療的一個嘗試，小劑量碳酸鋰治療缺血性腦卒中的研究還是有一定的臨床意義的。本研究設計不很全面，患者類型受限，樣本量小，治療時間短，還有待更多研究加以探討。

1 中華醫學會神經內科分會腦血管病學組缺血性腦卒中一級預防撰寫組.中國卒中一級預防指南2010.中華神經科雜志，2011，44

（4）：282－288。

2 李 麗，白玉龍.針刺及其綜合康復訓練治療缺血性腦卒中的研究進展.中華物理醫學與康復雜志，2011，33（1）：70－73。

3 全國第四屆腦血病學術會議.各類腦血管病診斷要點.中華神經科雜志，1996，29（6）：379－380。

4 繆鴻石，朱鏞連.腦卒中康復評定和治療.北京：華夏出版社，1996.9－22.

5 Werneke U，Ott M，Renberg ES，et al.A decision analysis of long－term lithium treatment and the risk of renal failure.Acta Psychiatr Scand，2012，126（3）：186－197.

6 Rybakowski J，Drogowska J，Abramowicz M，et al.The effect of long－term lithium treatment on kidney function.Psychiatr Pol，2012，46（4）：627－636.

7 Wix－Ramos R，Eblen－Zajjur A.Time course of acute neuroprotective effects of lithium carbonate evaluated by brain impedanciometry in the global ischemia model.Can J Physiol Pharmacol，2011，89（10）：753－758.

8 Yang ML，Li JJ，So KF，et al.Efficacy and safety of lithium carbonate treatment of chronic spinal cord injuries：a doubleblind，randomized，placebo－controlled clinical trial.Spinal Cord，2012，50（2）：141－146.

9 Chuang DM，Wang Z，Chiu CT.GSK－3 as a target for Lithium－Induced Neuroprotection Against Excitotoxicity in Neuronal Culture and Animal Models of Ischemic Stroke.Front Mol Neurosci，2011，4：15.

10 Chiu CT，Chuang DM.Neuroprotective action of lithium in disorders of the central neurvous system.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2011，36（6）：461－476.