苯甲酰苯并咪唑衍生物的合成

陳建軍， 周麗萍， 奚立民， 葉海偉

(1. 臺州職業技術學院 生物與化工學院,浙江 臺州 318000； 2. 浙江工業大學 藥學院 綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室，浙江 杭州 310014)

苯并咪唑衍生物具有特殊的結構、生理活性及反應活性等，應用十分廣泛，可作為藥物中間體，在抗癌、抗真菌、消炎鎮痛、抗風濕、驅蟲等方面有重要的藥用價值[1～5]。其對前列腺素D合成酶的活性，特別對由前列腺素D2或其代謝產物介導的疾病如過敏性、炎癥等方面具有較好的抑制作用，也是重度阿爾茨海默氏癥和大腦損傷等疾病的良好抑制劑[6]。近年來，該類雜環化合物的合成及其生物活性研究日益成為雜環化學研究的熱點[7～9]。其合成方法按起始原料分類有多種，其中以鄰苯二胺和醛為原料的路線反應條件溫和，原料廉價易得，收率較高，但要經歷氧化脫氫歷程，需2eq以上氧化劑(如對苯醌， Pb(OAc)4， DDQ， MnO2等[5])催化，且產物分離提 純困難。因此，選擇較佳的氧化劑及用量是制備較高收率苯并咪唑衍生物的關鍵。

Scheme1

本文在文獻[10]方法基礎上，以3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2)為起始原料，與新型Vilsmeier試劑反應得4-甲酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3)；在K2S2O8-CuSO4體系催化下， 3與3,4-二氨基二苯甲酮環合制得到4-(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4)； 4水解后與2-吡唑啉經脫水反應合成了一個苯并咪唑衍生物(1， Scheme 1)，總收率54%，其結構經1H NMR，13C NMR和MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀；Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內標)；Trace DSQ FINNIGSN型質譜儀。

所用試劑均為分析純，用前均按標準方法作純化處理。

1．2 合成

(1) 3的合成

向三頸燒瓶中依次加入雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)10.1 g(34 mmol)和1,2-二氯乙烷25 mL，攪拌下冷卻至0 ℃，滴加DMF 7.3 g(100 mmol)，滴畢，于室溫反應30 min；冷卻至0 ℃～5 ℃，滴加2 6.7 g(40 mmol)的1,2-二氯乙烷(15 mL)溶液，滴畢，于85 ℃反應2 h。蒸除有機相，冷卻至0 ℃，加入飽和碳酸鈉溶液40 mL，攪拌2 h(析出固體)，過濾，濾餅干燥得棕黃色固體3 7.0 g,收率90%， m.p.141 ℃～143 ℃(140 ℃～142 ℃[11])；1H NMRδ： 12.02(s, 1H), 9.88(s, 1H), 4.23(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.28(t,J=7.2 Hz, 3H)；13C NMRδ： 187.6, 164.2, 139.0, 124.9, 123.6, 122.5, 61.3, 14.7, 14.5, 11.9； ESI-MSm/z: 196.2{[M+H]+}。

(2) 4的合成

在三頸燒瓶中依次加入3,4-二氨基二苯甲酮8.4 g(39.5 mmol)， 3 7.0 g(35.9 mmol)， K2S2O89.7 g(35.9 mmol)， CuSO40.6 g(3.6 mmol)和乙醇70 mL，攪拌下于70 ℃反應6 h。冷卻至室溫，加水40 mL，攪拌(析出固體)，過濾，濾餅用水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯重結晶得黃色固體4 11.8 g,收率85%， m.p.133 ℃～135 ℃；1H NMR(CDCl3)δ： 9.16(s, 1H), 8.10～8.02(m, 1H), 7.83～7.79(m, 3H), 7.68～7.65(m, 1H), 7.60～7.56(m, 1H), 7.50～7.46(m, 2H), 4.33(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.25(s, 1H)；13C NMR(CDCl3)δ： 195.6, 162.5, 140.1, 138.5, 137.9, 136.2, 136.0, 132.5, 132.1, 131.7, 128.9(C2), 128.1(C2), 122.5, 120.5, 111.6, 110.3, 108.1, 61.5, 14.4, 13.6, 12.3； ESI-MSm/z: 388.2{[M+H]+}。

(3) 5的合成

在三頸燒瓶依次加入乙醇100 mL， 4 6.0 g(15.5 mmol)，攪拌使其溶解，滴加氫氧化鉀71.4 mmol溶液25 mL，滴畢，于75 ℃反應5 h。冷卻至室溫，用1 mol·L-1鹽酸調至中性,析出固體,過濾，濾餅用丙酮(20 mL)洗滌，減壓干燥得淡黃色固體5 5.0 g, 收率90%， m.p.236 ℃～238 ℃；1H NMRδ： 11.77(s, 1H), 7.94～7.90(m, 1H), 7.75～7.66(m, 5H), 7.59～7.55(m, 2H), 3.15(s, 1H), 2.50(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.35(s, 1H)；13C NMRδ： 195.8, 162.7, 139.8, 138.1, 137.9, 136.3, 136.0, 132.3, 132.1, 128.7(C2), 128.1(C2), 123.5, 121.5, 120.7, 111.6, 110.3, 102.1, 15.2, 14.3； ESI-MSm/z: 360.2{[M+H]+}。

(4)1的合成

在三頸燒瓶依次加入2-吡唑啉1.9 g(27.8 mmol),1-羥基苯并三氮唑(HOBt)2.8 g(20.9 mmol), 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)-碳二亞胺(EDCI)4.0 g(20.9 mmol)， 5 5.0 g(13.9 mmol)和DMF 70 mL，攪拌于室溫反應24 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液， 1 mol·L-1鹽酸30 mL，飽和食鹽水30 mL洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后用丙酮重結晶得淡黃色固體14.5 g, 收率78%， m.p.146 ℃～148 ℃(148 ℃～150 ℃[6])；1H NMR (CDCl3)δ： 10.56(s, 1H), 7.99～7.97(m, 1H), 7.79～7.70(m, 3H), 7.57～7.42(m, 4H), 7.27(s, 1H), 7.00(t,J=6.8 Hz, 1H), 3.92(t,J=10.0 Hz, 2H), 2.83(t,J=10.0 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.43(s, 3H)；13C NMR(CDCl3)δ： 196.7, 157.8, 151.4, 147.6, 138.2(C2), 132.3, 131.6, 131.1, 129.7(C2), 129.1, 127.9(C2), 124.4(C2), 119.3(C2), 112.7(C2), 42.6, 31.4, 12.7, 11.8； ESI-MSm/z: 412.2{[M+H]+}。

2 結果與討論

BTC參與的反應條件溫和，收率較高，既安全又方便，可作為光氣、草酰氯、氯化亞砜等的理想替代品，在醫藥化工中間體的合成中有極為廣泛的應用[12]。本文考察了不同Vilsmeier試劑對3收率的影響，結果見表1。由表1可見當Vilsmeier試劑為BTC/DMF時，3的收率最高(90%)。按Vilsmeier試劑活性中間體反應活性次序[13～14](Chart 1),理論上(CF3SO2)2O/DMF形成的Vilsmeier試劑甲酰化活性最高，3的收率應最高，結果恰好相反，原因可能是(CF3SO2)2O/DMF甲酰化反應活性最高，但形成的活性中間體不穩定，選擇性反而差，副產物增多從而導致收率較低。 BTC/DMF甲酰化活性最低，但形成的活性中間體穩定，選擇性好，收率最高。

以BTC/DMF為Vilsmeier試劑，考察r[n(Vilsmeier試劑) ∶n(2)]對3收率的影響，結果見表2。由表2可見，當r=2.5時，3收率最高(90%)。

*r=n(Vilsmeier試劑) ∶n(2)=2.5,其余反應條件同1.2(1)

表 2 r對3收率的影響*Table 2 Effect of r on the yield of 3

*r=n(Vilsmeier試劑) ∶n(2)，其余反應條件同1.2(1)

表 3 氧化劑及其用量對4收率的影響*Table 3 Effect of oxidant and usage amount on the yield of 4

*q=n(氧化劑) ∶n(3)，a100 ∶1,其余反應條件同1.2(2)

在4的合成中，重點考察了Na2S2O5， DDQ， MnO2等常見氧化劑及其用量對其收率的影響，結果見表3。由表3可見， K2S2O8-CuSO4催化體系用量最少，后處理較為方便， 4收率最高。

3 結論

本文報道了一種合成苯并咪唑衍生物的新方法，該方法具有反應條件溫和、操作簡便、反應時間短、收率高、對環境相對友好等優點，有較好的應用前景。

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