光纖傳感技術(shù)實(shí)時(shí)在線監(jiān)測鹽酸二甲雙胍緩釋片體外溶出過程的研究

北京軍區(qū)總醫(yī)院（100700）賈陽

附表1 6個(gè)通道的線性方程的a，b值（0.25g）

附表2 不同生產(chǎn)企業(yè)的鹽酸二甲雙胍緩釋片的11個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量（%）

藥物溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑或半固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度，是控制藥品質(zhì)量、考察制劑統(tǒng)一性的法定檢測方法。目前，我國普遍使用的溶出度測定儀是水浴恒溫控制，檢測方法為取樣分析。由于是取樣分析，很難反映出藥物真實(shí)的體外溶出過程。光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測定儀是采用光纖傳感技術(shù)的一種實(shí)時(shí)、在線、原位智能化自動分析測試儀器，可實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)采集、吸收光譜、標(biāo)準(zhǔn)曲線及實(shí)時(shí)溶出曲線顯示、參數(shù)提取及報(bào)告打印，得到了藥物的溶出曲線，大大節(jié)省工作時(shí)間，并減輕工作強(qiáng)度。

鹽酸二甲雙胍屬雙胍類口服降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者血糖耐受性、降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。該藥的作用機(jī)制不同于其他口服降血糖藥，適用于單純飲食療法控制血糖不滿意的2型糖尿病患者或某些磺胺類藥物治療無效的2型糖尿病患者。鹽酸二甲雙胍緩釋片是繼普通片之后的又一種新劑型，是一種以親水性聚合物為骨架材料制成的片劑。該藥具有給藥次數(shù)少、作用時(shí)間長、血藥濃度平穩(wěn)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為2型糖尿病患者普遍使用的一種降糖藥物。本次實(shí)驗(yàn)研究了光纖化學(xué)傳感過程分析法監(jiān)測鹽酸二甲雙胍緩釋片體外實(shí)時(shí)、在線監(jiān)測其溶出度的方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 FODT-601光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測定儀（富科思分析儀器有限公司），UV-2450島津紫外可見分光光度計(jì)（日本島津公司），R200D沙多利斯電子分析天平。

附圖 鹽酸二甲雙胍緩釋片實(shí)時(shí)溶出曲線圖

1.2 試藥 鹽酸二甲雙胍原料藥（含量99.2%，第261醫(yī)院提供）、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉（均為分析純）；純化水（自制）；鹽酸二甲雙胍緩釋片共6批，規(guī)格均為0.25g（①A1：企業(yè)1，批號：080521；②A2：企業(yè)1，批號：080555；③B1：企業(yè)2，批號：080610670；④B2，企業(yè)2，批號：080310830；⑤C：企業(yè)3，批號：0803016；⑥D(zhuǎn)：企業(yè)4，批號：080405）。

2 方法與結(jié)果

2.1 原料藥含量測定 依據(jù)《中國藥典》2005年版二部中鹽酸二甲雙胍[1]項(xiàng)下方法分別進(jìn)行測定，含量為99.2%。

2.2 對照儲備溶液的制備 精密稱取鹽酸二甲雙胍原料藥適量，置100mL量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）適量使其溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為對照儲備溶液。

2.3 檢測波長的確定 鹽酸二甲雙胍紫外掃描顯示最大吸收波長在233nm。YBH31132005標(biāo)準(zhǔn)[2]中釋放度的測定是取樣后稀釋50倍進(jìn)行，由于光纖藥物溶出度實(shí)驗(yàn)儀的特點(diǎn)，使用最小探頭0.5mm也只能相當(dāng)于最大稀釋了10倍，所以在采用最小規(guī)格0.5mm的探頭下，鹽酸二甲雙胍緩釋片在最大吸收波長233nm處吸光度值超出儀器規(guī)定的線性范圍0.05～1.3A，無法進(jìn)行測試。因此將檢測波長最終選定為250nm，以確保檢測數(shù)據(jù)在儀器規(guī)定限度范圍內(nèi)。

2.4 實(shí)驗(yàn)條件 轉(zhuǎn)籃法；溶出介質(zhì)：磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000mL，轉(zhuǎn)速：1 0 0 r/m i n，溫度：3 7±0.5℃，探頭規(guī)格：0.5 m m，測定波長：250nm，參比波長：550nm。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密量取對照儲備液適量，分別置200mL量瓶中，各加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）稀釋至刻度，搖勻，制成相對百分濃度分別為20%、40%、60%、80%、100%與120%的溶液，作為對照溶液，進(jìn)行線性回歸。結(jié)果r值均在0.999以上，符合儀器要求。結(jié)果見附表1。

2.6 供試品釋放度的測定 取鹽酸二甲雙胍緩釋片6批，按照《中國藥典》2005年版二部附錄XD第一法釋放度測定法[1]，采用溶出度測定法第一法裝置，以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，依法操作。分別計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定在2小時(shí)、4小時(shí)與12小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的35%～55%、55%～80%與85%。測定結(jié)果見附表2和附圖。

3 討論

3.1 從附圖中的實(shí)時(shí)溶出曲線可以看出，部分產(chǎn)品同一批之間的實(shí)時(shí)溶出曲線重合性較好，顯示各片之間的實(shí)時(shí)溶出度差異較小，表明其質(zhì)量均一性較好；同一廠家不同批次之間及各廠家產(chǎn)品之間的溶出曲線存在一定差異，表明即使同種藥品，但因同一廠家或不同廠家使用藥物原料來源不同，生產(chǎn)過程中使用的輔料、配方以及生產(chǎn)工藝等條件不同，可能導(dǎo)致產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量產(chǎn)生較大差異，從而影響臨床療效。由于固體制劑的溶出度是影響其內(nèi)在生物利用度及臨床療效的重要因素，因此有關(guān)廠家應(yīng)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)控制該產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，以保證臨床用藥安全、有效。

3.2 光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測定儀將光纖技術(shù)、光譜技術(shù)、現(xiàn)代藥物分析技術(shù)和信息技術(shù)等整合, 實(shí)現(xiàn)了藥物溶出過程的“原位、實(shí)時(shí)和在線分析”。光纖化學(xué)傳感檢測過程中不需要取樣、過濾、補(bǔ)液等操作，簡化了操作程序，極大地節(jié)省了勞動強(qiáng)度，提高了測試結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性，獲得的數(shù)據(jù)信息完整，反映了藥物在體外溶出的全過程。在藥物溶出度的自動監(jiān)測，特別是緩釋制劑的溶出監(jiān)測中具有明顯優(yōu)勢。通過采用光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測定儀對不同工藝的固體口服緩釋制劑的溶出過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，分析對比6批藥物的實(shí)時(shí)溶出曲線及其曲線的重合性，可以評價(jià)其工藝的合理性，比較不同工藝的優(yōu)劣性，更有利于控制固體口服緩釋制劑的藥品質(zhì)量。

3.3 采用單點(diǎn)溶出度測定控制產(chǎn)品的體外溶出度，即使最終溶出結(jié)果都符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求，也不能全面準(zhǔn)確地反映出產(chǎn)品的溶出性能與內(nèi)在質(zhì)量，特別是不能反映出產(chǎn)品之間的質(zhì)量差異。但使用光纖溶出度原位過程監(jiān)測儀對不同工藝固體口服緩釋制劑的溶出過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，可發(fā)現(xiàn)有些廠家的同一批產(chǎn)品的實(shí)時(shí)溶出曲線存在較大差異，不同廠家的溶出曲線之間的差異可能更大。因此，建議加強(qiáng)對藥物溶出度的實(shí)時(shí)監(jiān)測，考察藥物的體外釋放藥物情況，嚴(yán)格控制固體口服緩釋制劑的內(nèi)在質(zhì)量，確保不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的同一藥品的質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性，保障人民群眾用藥質(zhì)量及臨床療效的一致性，保證療效與安全。