細胞間粘附因子-1與腫瘤侵襲轉移的關系

許 燕 冷 靜

（1. 泰州職業技術學院 醫學技術學院，江蘇 泰州 225300；

2. 南京醫科大學腫瘤中心 病理學系，江蘇 南京 210029）

腫瘤的侵襲和轉移是癌癥患者常見的死亡原因之一，也是決定腫瘤患者預后的關鍵因素之一。腫瘤的侵襲和轉移涉及到腫瘤細胞從原發部位脫離后向周圍和遠處組織擴散形成另一腫瘤的過程[1]。

惡性腫瘤侵襲和轉移的確切機制迄今尚未明確。在腫瘤侵襲轉移的過程中，粘附分子在多個環節中（如腫瘤細胞從母瘤脫離、侵入和穿出血管的過程中），都發揮了重要作用[2]。近十年來，人們逐漸發現一些細胞粘附分子與腫瘤的擴散、 轉移有關[3]。

ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1)是一種分布最為廣泛的細胞間粘附分子，其介導了細胞之間、胞外基質和細胞之間的相互結合、相互粘附[4]，它是免疫球蛋白超家族成員之一[5,6]。生理條件下，ICAM-1在多種細胞中均有表達[7]，如淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞中都可以檢測到ICAM-1[8]。近幾年研究表明，ICAM-1在人類多種腫瘤細胞中呈現高表達[9]。

1 ICAM-1的結構和表達

ICAM-1是最早被發現的免疫蛋白超家族粘附分子。ICAM-1 蛋白主要由三個部分組成：胞外區、跨膜區和胞內區。ICAM-1 的胞外區域主要包含了5個免疫球蛋白樣結構域(D1-D5)。ICAM-1是分布最為廣泛的細胞間粘附分子，可普遍分布在多種細胞表面。但在病理狀態下，ICAM-1的表達還會受到一些外在因素如炎癥因子的調節，細胞釋放各種炎癥因子如IFN-γ，IL-1 和TNF-α等，均能夠促進白細胞、內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞中ICAM-1的表達。ICAM-1主要是通過與其配體LFA-1或者Mac-1的特異性結合而發揮其生理活性。與配體結合后，ICAM-1在炎癥反應的介導，腫瘤的侵襲轉移等一些重要的生理和病理過程中發揮著十分關鍵的作用。

2 ICAM-1與炎癥

炎癥過程的一個重要特征就是白細胞粘附、穿過血管內皮細胞，向炎癥部位滲入。這個過程的一個重要分子基礎是白細胞與血管內皮細胞粘附分子的相互作用。ICAM-1是參與這一過程的重要分子之一，促使白細胞向炎癥部位聚集。

在炎癥反應過程中， 白細胞的遷移主要包括以下幾個過程，如圖1所示。

(1)白細胞與血管內皮細胞相互識別。(2)白細胞沿著血管內皮細胞表面滾動：白細胞與血管內皮細胞相互識別后，白細胞會向血管內皮細胞運動，與內皮細胞結合從而沿著血管內皮滾動前行。(3)白細胞與血管內皮細胞的緊密粘附并活化。(4)白細胞穿過血管內皮細胞到達炎癥部位：在ICAM-1介導白細胞與內皮細胞緊密結合后，白細胞可以穿過血管內皮間隙到達炎癥部位，殺滅病原菌和降解壞死組織，發揮生理學效應。

由此可見，炎癥的整個過程與血管內皮細胞表面ICAM-1分子的表達是密不可分的。

3 ICAM-1與腫瘤侵襲轉移

惡性腫瘤最重要的生物學特征是其對鄰近正常組織的浸潤及其遠處轉移。腫瘤轉移是惡性腫瘤細胞從原發部位，經過淋巴道、血道繼而到達其他部位，繼續增生的過程。

腫瘤的轉移包括多個步驟，但目前關于腫瘤轉移的機制仍然不是十分明確。研究發現，腫瘤轉移依次包括以下幾個階段：腫瘤細胞向血管的運動，腫瘤細胞在血管中的滾動，與血管內皮細胞的緊密粘附并活化，穿過血管到達新的器官或者組織，在新的部位繼續增生，這個過程與炎癥反應中白細胞遷移的過程幾乎完全相同。

腫瘤細胞在向血管遷移的過程中，依次穿過基底膜和血管內皮細胞進入到血液循環。腫瘤細胞在血液循環過程中到達靶器官時，可以直接或者間接與血管內皮細胞粘附（如圖2所示），繼而腫瘤細胞穿過血管到達新的部位，形成轉移灶。

腫瘤細胞與內皮細胞的粘附有兩種方式：

一是通過內皮細胞表面的粘附分子ICAM-1與腫瘤細胞表面的整合素蛋白（Integrins）發生特異性識別和結合，促進了腫瘤細胞與基底膜和細胞外間質的粘附，促使腫瘤細胞突破基底膜向間質浸潤，形成轉移。

二是腫瘤細胞可以借助中性粒細胞的介導而與內皮細胞間接粘附，這種間接粘附是通過腫瘤細胞表達的ICAM-1與中性粒細胞表面的整合素蛋白發生特異性識別結合，而整合素蛋白又與內皮細胞表面的ICAM-1分子識別結合后實現的。

總之，不管是腫瘤細胞與內皮細胞的哪一種粘附過程，細胞間粘附分子ICAM-1的作用都是舉足輕重的。

除此之外，也有學者認為，在腫瘤經血道轉移的過程中，由于惡性腫瘤組織的腫瘤浸潤性淋巴細胞LFA-1的表達為陽性，高表達1CAM-1的腫瘤細胞可以通過與LFA-1的結合，從而使腫瘤細胞與腫瘤浸潤性淋巴細胞緊密結合，這可能導致腫瘤細胞之間粘附力下降，從而易于隨淋巴細胞的遷移發生遠處轉移。

另外，還有推測認為ICAM-1表達陽性的腫瘤細胞在血液循環中通過ICAM-1與LFA-1的相互作用，使腫瘤細胞與外周血淋巴細胞形成栓子，使其易于在循環中逃避機體的免疫排斥作用，使細胞毒性的T細胞不能有效的殺死腫瘤細胞。

總而言之，ICAM-1與腫瘤侵襲轉移的關系十分密切，而ICAM-1與多種腫瘤的侵襲轉移也是近年來研究的熱點。

Finzel[10]等人報道細胞間粘附分子ICAM-1具有介導肺癌細胞轉移的作用。研究證實血液中ICAM-1蛋白的含量可能與非小細胞肺癌的浸潤、轉移及復發相關[11]。有學者發現ICAM-I siRNA可抑制人纖維肉瘤細胞中ICAM-1的表達，從而抑制人纖維肉瘤細胞向血管內皮細胞粘附，從而減少腫瘤轉移的發生[12]。在研究黑色素瘤時，人們注意到ICAM-1雖然有助于單核細胞與腫瘤細胞在癌巢中粘附、結合，但這種結合削弱了腫瘤細胞間的連接，使腫瘤細胞易于從癌巢上脫落，發生遠處轉移[13]。除此之外，ICAM-1蛋白的表達增高與胃癌[14]、子宮頸癌[15]等的浸潤和轉移情況密切相關。在大腸癌的研究中發現，大腸癌中ICAM-l表達逐漸降低可促進癌細胞從腫瘤組織中脫落下來，而其表達上升則促使癌細胞粘附于淋巴管內皮細胞，進而侵襲到了淋巴管而實現淋巴道的轉移[16]。

大量研究也表明，ICAM-1與肝癌轉移的關系甚為密切。有報道在肝癌組織中，ICAM-1的表達水平比癌旁組織顯著升高。在人肝癌細胞轉移的裸鼠模型中，在癌轉移形成前后，癌組織ICAM-1的表達水平差異顯著，轉移建立后ICAM-1的表達水平明顯上調[17]，干預肝癌細胞ICAM-1的表達，可抑制轉移的形成[18]。

4 展望

惡性腫瘤的轉移復發是惡性腫瘤研究的難題。ICAM一1與其配體相互結合，在癌細胞脫離原發灶向遠端轉移過程中起重要作用，其異常表達與腫瘤的侵襲轉移密切相關，檢測ICAM-1表達水平有助于評價腫瘤的侵襲轉移，同時也為篩選新的抗腫瘤靶點帶來重要實用價值。

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