枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝優化

遲帥 苑蘭蘭 崔玉祥 李揚 張華

枸櫞酸托瑞米芬(Toremifene citrate)是由芬蘭Farmos公司研究開發的新一代抗雌激素抗腫瘤藥物, 主要用于治療乳腺癌［1］。合成方法有兩種［2,3,4］。方法一［2］：以 4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］-二苯酮為原料, 經縮合﹑乙酰化﹑脫水﹑去乙酰化﹑氯代﹑成鹽等6步反應合成枸櫞酸托瑞米芬［5］,步驟多, 總收率低。方法二［4］：以肉桂醛和還原劑LiAlH4形成五元環結構, 再經水解﹑氯代合成枸櫞酸托瑞米芬, 提高了Z型托瑞米芬的選擇性合成, 合成總收率還是很低。本文以4-羥基二苯甲酮為起始原料, 通過氧烷基化﹑還原﹑氯代﹑成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。第一步氧烷基化反應中, 通過加入催化量的相轉移催化劑, 使反應幾乎定量完成。在氯化反應步驟中通過加入一定量的路易斯酸催化, 不僅可以氯化脫水一步完成, 而且也大大提高Z式異構體的收率, 順反式比率約8：1。最終產品總收率約60%。合成路線如圖1所示。

圖1 枸櫞酸托瑞米芬合成

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑 WRS-1A型數字熔點儀, IFS-55(Bruker公司)紅外光譜儀, ACF-400(Bruker公司)核磁共振儀(TMS為內標), Agilent LC/MSD型液質聯用(LS-MS)。Carlo Erba-1106型自動元素分析儀。所用試劑均為化學純。

1.2 化學合成

1.2.1 4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］二苯酮(4)的合成向反應瓶中加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽25.0 g(0.18 mol), 4-羥基二苯甲酮25.0 g(0.13 mol), 四丁基氯銨(0.5 g,1.9 mmol),300 ml丙酮和6 ml水, 攪拌, 冷卻至0℃, 緩慢加入29.0 g(0.72 mol)氫氧化鈉, 升溫回流反應6～7 h。冷卻, 過濾, 濾餅用少量丙酮洗滌, 濾液減壓濃縮后用二氯甲烷300 ml溶解, 分別用10%的氫氧化鈉, 飽和食鹽水溶液洗滌, 無水Na2SO4干燥,過濾, 濃縮后得到黃色油狀物35.0 g, 直接用于下步合成。

1.2.2 1, 2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1, 4-丁二醇(3)的合成 向反應瓶中加100 ml無水四氫呋喃, 冷至0℃～5℃, 分批加入氫化鋰鋁2.88 g(0.076 mol), 氮氣保護下滴加肉桂醛16.6 g(0.126 mol)的無水四氫呋喃溶液, 滴畢室溫反應0.5～1 h, 升溫至35℃～40℃,緩慢滴加17.0 g(0.063 mol)中間體(2)的四氫呋喃溶液, 滴畢, 保溫反應3～4 h, 降至室溫將反應液倒入飽和氯化銨溶液中, 過濾,分出有機相經飽和食鹽水洗滌, 無水Na2SO4干燥, 過濾, 濃縮, 剩余物用甲苯重結晶兩次, 得到白色固體21.78 g, 收率85.33%。mp.129～131℃ ［ 文獻［2］m p.139～141℃］。

1.2.3 (Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯鹽酸鹽(2)的合成 向反應瓶中加入1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇55.0 g(13.56 mmol)甲苯50 ml, 1.0g AlCl3,攪拌, 降溫至0℃以下, 逐滴加入二氯亞砜50 ml, 滴畢升至室溫攪拌1 h, 加熱到80℃再反應2～4 h。待反應完全后, 濃縮得到4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯鹽酸鹽混合物, 石油醚/乙酸乙酯重結晶,得到(Z)-型異構體鹽酸鹽白色粉末27.70 g, 產率82.1%, mp 194～195℃ (文獻［2］m p.194～196℃ )

1.2.4 枸櫞酸托瑞米芬 (1) 的合成 將(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N ,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽25.0 g(0.06 mol)加入到30 ml的水中, 攪拌, 1M的碳酸鈉溶液調節pH值9～10, 乙酸乙酯萃取, 合并有機相, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 濃縮, 殘余物乙酸乙酯重結晶三次得到Z式異構體游離堿20.3 g。再加入150 ml丙酮, 檸檬酸12.15 g(0.063 mol), 攪拌均勻回流0.5～1 h, 冷卻至室溫得到枸櫞酸托瑞米芬28.14 g, 收率：85.0%。m.p.160～162℃(文獻［2］m.p.160～162℃ )。含量 99.98%(HPLC 外標法 ), 有關物質小于0.1%。FAB-MS(m/z)：406 ［M-C6H8O7］+。 IR(KBr)v(cm-1): 3400, 2951, 1740, 1702, 1584, 1507, 1442, 1241, 1174,706。元素分析：N：2.230(理論值：2.340), C：64.480(理論值：64.260), H：6.070(理論值：6.070)。 1H-NMR (DMSO-d6): 2.53(s, 4 H), 2.60 (s, 6 H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz,2 H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz,2 H), 6.64－6.66(d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.77-6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.15-7.23 (m,5 H), 7.27-7.31 (m, 3 H), 7.38-7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 12.2 (br,3 H).

2 結果與討論

2.1 第一步反應中加入相轉移催化劑, 大大縮短了反應時間, 中間體(4)合成收率大大提高, 幾乎定量生成。

2.2 第二步反應中加入氫化鋁鋰和四氫呋喃, 要求四氫呋喃無水處理, 否則降低反應收率。

2.3 在合成(Z)-型異構體鹽酸鹽反應中, 研究發現加入適量路易斯酸催化劑和二氯亞砜直接與1, 2-二苯基-1-［4-(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1, 4-丁二醇進行氯化縮合, 可以得到高收率的(Z)-型異構體鹽酸鹽。

3 結論

本文提供了一種枸櫞酸托瑞米芬的合成, 并對其關鍵中間體的合成進行了優化, 通過加入路易斯和二氯亞砜直接氯化縮合, 提高了(Z)-型異構體鹽酸鹽收率, 簡化了工藝操作,最終產物總收率從24.7%提高到60.0%。

致謝

感謝黑龍江大學研究生創新科研項目(YJSCX2012-032HLJU)經費支持, 黑龍江省教育廳研究項目基金(項目號12521417)經費支持。

［1］ 孔祥林.托瑞米芬的藥理及臨床.國外醫藥, 1992,13(1): 33-34.

［2］ Farmos Group Ltd.Novel tri-phenylalkane and alkene derivatives and their preparation and use.EP: 95875, 1983-12-07.(CA 1988,102: P166452).

［3］ Toivola R.J.et al EP95875 (1983).

［4］ 呂剛, 黃道飛.通過構型轉換法實現高立體選擇性合成托瑞米芬.中國專利, CN 102126969 A.2011-07-20

［5］ 徐曉光.枸櫞酸托瑞米芬的合成.中國醫藥工業雜志, 2002,33(9): 417-418.