腎交感神經消融術臨床研究進展

周 耕，盧 川，程永德

20世紀50年代初期，外科去腎交感神經方法在增加尿鈉排泄、利尿、減少腎素釋放等方面起到一定效果，然而，因其常有直立性低血壓、失禁等嚴重并發癥發生，且圍手術期病死率、遠期并發癥發生率均較高，已被藥物治療所替代［1］。

最近興起的腎交感神經消融術 （catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）技術，可消融腎臟傳入和傳出交感神經，使選擇性人腎臟神經去除成為可能，且該技術對交感神經活動的抑制可對多種與交感神經過度活化相關的疾病產生有益影響，如高血壓、心力衰竭、心律失常、慢性腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停等，并可改善糖代謝及胰島素抵抗，是一種并發癥發生率很低、效果顯著持久的介入手術［2-4］。

1 RDN的原理與臨床應用

RDN在病理生理學方面的作用原理：腎臟是調控心血管功能、血壓、內環境穩態的中心環節，研究表明腎臟至少通過釋放腎素及對水鈉的重吸收兩種方式參與上述調節。交感神經在這兩種方式中都直接或間接起到了關鍵作用。高血壓、左心室肥厚、心力衰竭、心率失常、慢性腎?。–KD）及胰島素抵抗等多種疾病均以交感神經過度活化為顯著特點［5-6］。

圖1 病理生理原理示意圖

1.1 頑固性高血壓

交感神經過度活化是造成高血壓發生發展的主要原因。腎交感傳入和傳出神經與血壓調控密切相關。交感神經傳出纖維調節腎血管阻力、腎血流及球旁細胞分泌腎素，且投射于中樞神經系統參與多數下丘腦及延髓神經中樞的激活，這些中樞同時接受頸動脈竇及主動脈弓壓力感受器的神經纖維。無論是何種類型的原發性高血壓均以交感神經顯著活化、腎上腺素水平增高為特點。而RDN可中斷位于腎動脈外膜內的腎交感神經傳入及傳出纖維，這使RDN成為打破腎上腺素能神經系統、腎素血管緊張素軸與血壓升高三者之間惡性循環的合理方法［7-8］。 見圖 1。

Symplicity HTN-1實驗（非隨機對照）報道來自澳洲19個中心共計153例患者RDN術后長期隨訪的研究結果，患者平均年齡（57±11）歲，39%為女性，31%患有糖尿病，22%有冠心病史［9］。平均診室血壓為 （176/98±17/15）mmHg，腎小球濾過率（GFR）為（83 ± 20）ml·min-1·1.73 m-2，射頻治療時間為 38 min。 術后 1、 3、 6、12、18和 24個月隨訪，診室血壓下降平均值分別為20/10、24/11、25/11、23/11、26/14及32/14 mmHg。認為RDN可顯著降低頑固性高血壓患者血壓，并維持至2年隨訪，無明顯不良事件。

Symplicity HTN-2實驗（隨機對照）將106例頑固性高血壓患者分為RDN組（52例）和對照組（54例），術后6個月隨訪時發現，RDN組中 49例（94%）患者的診室血壓平均下降了32/12 mmHg（基線值為 178/96 mmHg，P<0.000 1），而對照組 51 例（94%）則無顯著下降，為1/0 mmHg（基線值為178/97 mmHg，收縮壓 P=0.77，舒張壓 P=0.83）［10］。RDN組與對照組間的血壓差別為33/11 mmHg（P<0.000 1）。RDN組的49例中，41例（84%）收縮壓降幅大于10 mmHg，對照組為18例（35%），組間差異有統計學意義（P<0.000 1）。兩組間并發癥發生率無顯著差異，認為RDN是可顯著降低頑固性高血壓患者血壓的安全有效方法。

Krum 等［3］對澳洲及歐洲5個中心45例行RDN手術的頑固性高血壓患者進行研究，以評價RDN的有效性及一亞組的去甲腎上腺素流溢率，并于術前、術后即時和術后14～30 d行磁共振血管造影，患者術前平均基線診室血壓為177/101 mmHg（平均服用 4.7 種降壓藥），GFR 為 81 ml·min-1·1.73 m-2，結果顯示去甲腎上腺素流溢率降低47%。1、3、6、9及12個月隨訪時診室血壓分別降低14/10、21/10、22/11、24/11及 27/17 mmHg，ANOVA 分析顯示收縮壓及舒張壓均較基線血壓明顯降低（P<0.001）。1例出現術中腎動脈夾層，未殘留后遺癥，未見其他血管并發癥，磁共振腎動脈血管造影僅發現1例非治療區末梢血管非梗阻性變形。

此外，高血壓患者的血壓變異性加重了終末器官的損傷，血壓變異性的增加與交感神經活化有關。Zuern 等［11］對 11 例頑固性高血壓患者［（68.9 ±7.0）歲，基線收縮壓為（189 ± 23）mmHg，使用（5.6 ±2.1）種降壓藥物）］行雙側RDN治療。治療前至治療后6個月監測24 h動態血壓，計算24 h收縮壓標準差（SDsys）及最大收縮壓（MAXsys）和連續 2 次測得收縮壓的最大差值（Δmaxsys），發現RDN術后6個月，SDsys從 （16.9 ± 4.6）mmHg降至 （13.5± 2.5）mmHg（P=0.003），MAXsys從（190 ± 22）mmHg 降至（172 ±20） mmHg （P<0.001），Δmaxsys從（40 ± 15）mmHg降至（28 ± 7）mmHg（P=0.006）。 診室收縮壓下降了（30.4 ± 27.7）mmHg（P=0.007），認為 RDN 可以顯著降低頑固性高血壓患者的血壓變異性，并改善高血壓患者的預后。

成功行腎動脈成形術后仍存在頑固性高血壓的患者并非罕見。Ziegler等［8］對1例存在腎動脈支架的高血壓患者行RDN術，術后1、3個月患者血壓分別由221/108 mmHg降至185/93 mmHg和182/95 mmHg，認為RDN對存在腎動脈支架的高血壓患者同樣有效。

通常，RDN消融雙側，對于腎動脈狹窄或畸形的患者往往不采取RDN，但 Himmel等［12］報道1例單側RDN的成功案例。患者為83歲女性，服用7種降壓藥物?；颊邌蝹萊DN術后診室收縮壓1個月隨訪時無顯著下降，3個月隨訪時有顯著減低［（173 ± 22）mmHg 比（148 ± 15）mmHg；P<0.001）］。1、3個月隨訪時診室舒張壓無顯著降低，未見并發癥。認為單側RDN可用于頑固性高血壓的治療。

1.2 左心室肥厚

去甲腎上腺素流溢率的增加被認為是促進左心室肥厚的因素之一。而RDN可顯著降低患者去甲腎上腺素流溢率，Krum等［3］的研究顯示RDN術后去甲腎上腺素流溢率降低47%。

Brandt等［13］對RDN在改善左心室肥厚及收縮舒張功能中的作用進行了研究。對46例患者行雙側RDN，術后1、6個月隨訪時血壓分別下降為22.5/7.2 mmHg和 27.8/8.8 mmHg（P＜0.001），室間隔厚度從（14.1 ± 1.9）mm 分別降至（13.4 ± 2.1）mm和（12.5 ± 1.4）mm（P=0.007），左心室重量指數從（53.9 ± 15.6） g/m2.7［（112.4 ± 33.9）g/m2］降至（47.0 ±14.2）g/m2.7［（103.6 ± 30.5）g/m2］和 （44.7 ± 14.9）g/m2.7［（94.9 ± 29.8）g/m2］，差異有統計學差異 （P=0.001）；等容舒張期時間從（109.1 ± 21.7）ms縮短至射血分數從8.1%升至70.1% ±11.5%（P<0.001），認為RDN除了降低血壓外還可顯著降低左心室質量，提高射血功能，改善預后和心臟重塑。

Schlaich等［2］也有RDN術后左心室質量顯著減輕的類似報道。

1.3 心動過速

交感神經活化在室性心律失常的發病中有重要作用。Ukena等［14］報道2例行RDN的慢性心力衰竭患者，術后患者室性心動過速癥狀明顯減輕。Ukena等［15］的研究也顯示RDN具有降低頑固性高血壓患者靜息心率的作用。

1.4 心力衰竭

心力衰竭具有神經激素過度激活及容量超負荷的特點。腎交感神經活性與心力衰竭關系的研究表明，腎交感神經過度活化降低了心房鈉尿肽的尿鈉排泄作用。Triposkiadis等［16］也指出交感神經活性增加是心力衰竭的病理生理特征之一。Sobotka等［17］認為除抗心律失常作用外，RDN對慢性心力衰竭也具有益影響。

1.5 代謝綜合征

交感神經活化對新陳代謝有明顯不良作用，其興奮性的增加是代謝功能改變，如超重、肥胖、空腹血糖受損、胰島素抵抗等一系列臨床癥狀的主要原因。1997年Masuo等［18］發現長期交感神經活化可誘發胰島素抵抗，機制是活化的交感神經影響血流動力學，減少葡萄糖攝取及抑制肌細胞。10年后，Mancia等［19］又提出交感神經的長期活化是代謝綜合征的誘發因素。同時，Huggett等［20］的研究發現交感神經活化參與了代謝綜合征的發病，增加發生糖尿病的風險，而RDN對交感神經的抑制有助于血糖控制。RDN通過抑制交感神經，減少去甲腎上腺素的釋放達到改善空腹血糖水平、增加胰島素敏感性的目的。

Straznicky等［21］使用正常血糖高胰島素鉗夾技術證明，RDN術后3個月胰島素敏感性提高17.5%，腎小球高濾過率及尿白蛋白現象均有改善。

Mahfoud等［4］對50例頑固性高血壓患者進行研究，對37例行RDN術，13例作為對照組。研究發現治療組在3個月時除血壓明顯降低外（平均下降32/12 mmHg），空腹血糖水平、空腹胰島素值、C-肽水平及胰島素分泌功能均獲改善。

基于交感神經的上述代謝調節作用，有理由相信RDN降低交感神經興奮性的作用有助于改善機體代謝。

1.6CKD

交感神經過度活化參與了CKD的發生與發展。對腎素-血管緊張素系統 （renin-agiotensin system，RAS）的抑制可以減慢腎病和蛋白尿的進展，而RDN可打破腎交感傳入傳出平衡，降低CKD患者血壓及交感興奮性，抑制腎素分泌及RAS激活。Schlaich等［22］研究發現，RDN除了對血流動力學和代謝作用有有益影響外，對胰島素抵抗及腎小球過度濾過患者有腎臟保護作用。

1.7 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）

OSA與高血壓的關系發現已有30余年，調查顯示OSA在高血壓患者中有較高的發生率，交感神經系統的活化被認定是睡眠障礙的共同病理生理特性，且頑固性高血壓患者的耐藥程度與OSA的嚴重程度呈正相關。Pratt-Ubunama等［23］的研究認為血漿醛固酮濃度增加可加重OSA癥狀。

Witkowski等［24］對 10例 OSA 患者行 RDN 手術，評價其療效，并于術后3、6個月隨訪，檢測方法包括多導睡眠圖、血生化及血壓監測。6個月隨訪時顯示，診室收縮壓/舒張壓平均降低34/13 mmHg，平均血紅蛋白 A1c水平顯著降低 （從6.1%降至5.6%；P<0.05），呼吸暫停低通氣指數 （apnea-hypopnea index，AHI）顯著降低（16.3 次/h 降至 4.5 次/h； P=0.05），氧飽和度下降指數也有降低（13.0次/h降至8.7次/h；P=0.11），埃普沃思嗜睡量表得分顯著下降（9.00分降至 7.00分；P<0.05），認為 RDN 可改善OSA癥狀。

1.8 多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS）

最近研究發現PCOS是交感神經活化的一種狀態，其嚴重性與活化程度呈正相關。Lara等［25］認為卵巢功能一定程度下受交感神經系統控制，其活化導致了 PCOS 發生。 Sverrisdóttir等［26］也指出 PCOS與交感神經活化有關。可認為RDN對交感神經活動的抑制對PCOS有有益影響。

Schlaich等［27］報道 2例 PCOS患者行 RDN 術后即時去甲腎上腺素流溢率分別降低5%和8%，術后3個月胰島素敏感性分別提高20.9%和14.4%。

此外，Oparil等［28］基于RDN降低去甲腎上腺素流溢率及交感神經活化在PCOS發病過程中起關鍵作用等事實，認為RDN可用于PCOS的治療。

圖2RDN模式圖

2 操作方法

腎交感神經呈網狀穿過腎動脈外膜，在RDN手術中，特制的導管經股動脈置入并在血管造影下送入腎動脈內，選擇性損毀腎交感神經（圖2）。此外，Martin等［29］提出RDN應在清醒鎮靜麻醉下進行，因為消融過程中患者可出現一過性腎絞痛。

圖3 Symplicity導管系統：可操縱射頻消融導管，控制臺提供阻抗、脈沖能量及射頻消融時間等反饋信息

2.1 射頻消融

RDN采用Seldinger技術選股動脈入路逆行穿刺后造影檢查顯示全部血管解剖結構（若存在腎衰竭此步可省略），再行腎動脈造影后在路圖指引下將導管置于動脈遠端近分支處行射頻消融，通過血管造影確認消融導管尖部位置，啟動發生器，功率一般選擇5～8 W，阻抗下降溫度升高證明定位良好，在最靠近腎動脈分叉處的消融部位消融120 s，后撤導管，消融部位間距至少5 mm，后撤過程中旋轉至少45°，重度消融以形成一螺旋排列的4～6個間斷的消融靶點，消融溫度 50℃左右（圖 3、4）［30-31］。

圖4 射頻消融模式圖

2.2 冷凍消融

RDN射頻治療中常致彌漫性腹痛，甚至致手術失敗。氬氦刀消融可明顯改善疼痛及射頻消融過程中的不適，且氬氦刀消融對血管內皮的損傷較射頻消融更小。

Prochnau等［32］用15只綿羊對腎交感神經氬氦刀消融術的安全性及可行性進行研究，Seldinger技術穿刺股動脈，將冷凝導管導入腎動脈，每側消融4處，溫度為-81℃，持續4 min，期間未見并發癥，術后免疫組化證實神經軸索損傷明顯，認為該技術安全有效。

2.3 化學消融

此外，另一種全新的腎交感神經化學消融技術也已在近期的動物實驗中獲得成功（圖5）。

圖5 改裝球囊導管在血管壁釋放長春新堿模式圖

Egbelakin等［33］指出局部釋放神經毒性藥物是RDN的備選方案，如長春新堿。

Stefanadis等［34］采用動物實驗對長春新堿化學消融腎交感神經的療效進行評價，對14頭3～5月齡長白豬在全麻下用Seldinger方法經股動脈置入導管，并確定腎動脈消融部位，使用特制的周圍環繞6個直徑25 μm側孔的導管對其一側腎動脈進行消融，長春新堿濃度為25 mg/L，共注入4 ml，對側血管使用安慰劑（對照組），手術均成功，未見并發癥，28 d后處死取標本，發現長春新堿組無損神經數目顯著低于對照組 （8.6±3.4比11.7±3.1，P=0.01），認為經導管釋放長春新堿可顯著損毀腎交感神經。

2.4 其他

此外，尚有經腹腔入路，于腎動脈外膜面注射神經毒性藥物損毀腎交感神經，以避免損傷腎動脈內膜的消融方法正在研究中。

3 禁忌證

RDN目前的禁忌證包括：①腎動脈解剖結構不合適（直徑 <4 mm；長度 <20 mm；肌纖維發育不良；顯著狹窄）；② dGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2。正常血管變異如副腎動脈及多支腎動脈為相對禁忌證。

4 并發癥

Mahfoud等［35］報道其統計的RDN并發癥的發生率約為 2%（5/206）。

4.1 疼痛

由于對傳入感覺神經纖維的損毀，RDN術中及術后?？沙霈F疼痛。Doumas等［36］報道4例出現短暫、間歇及持續疼痛的患者，通過給予止痛劑及非甾體抗炎藥治愈。Simonetti等［37］報道1例RDN術后持續性腹痛（約12 h）患者，通過止痛藥獲得控制。有報道4例脅腹痛及腎區痛患者，止痛劑均可緩解［9］。 Krum 等［3］報道 45 例行 RDN 的患者中，1 例出現背痛。此外，Sapoval等［31］提出 RDN 過程疼痛明顯，應使用麻醉及止痛劑，其發生與動脈外膜受熱有關，多為深部腰痛，與腎動脈夾層或擴張患者的疼痛類似，主張射頻開始2 min前滴注麻醉藥物。

4.2 腎動脈夾層

有報道153例RDN手術中，術后僅1例出現腎動脈夾層。Mahfoud等［35］報道206例RDN手術中，也發生1例腎動脈夾層。

4.3 假性動脈瘤

有報道153例行RDN手術患者中，3例出現股動脈穿刺點部位假性動脈瘤伴血腫［9］。還有報道RDN術后52例中3例發生股動脈假性動脈瘤［10］。Krum等［3］報道RDN術后45例中1例出現股動脈假性動脈瘤。 等 報道 例 手術中，例出現股動脈假性動脈瘤。

4.4 心動過緩

有報道52例行RDN手術患者中，7例出現術中一過性心動過緩，部分需使用阿托品治療［10］。

4.5 腎動脈狹窄

有報道153例行RDN患者中，1例術后6個月隨訪發現腎動脈狹窄需血管成形術治療，其余患者進行磁共振血管造影、CT血管造影及多普勒彩色超聲檢查隨訪，未發現腎動脈狹窄或畸形［9］。

4.6 其他

Krum等［3］研究的45例行RDN手術的患者中，圍手術期并發癥還包括1例術后低血壓，1例尿路感染，1例感覺異常。據現有文獻資料，無腎功能損害并發癥的報道。

綜上所述，RDN較以前外科切除腎交感神經有顯著優勢，這使多種與交感神經過度活化相關的疾病有了新的治療選擇。雖然，RDN還處于臨床應用早期，但其在多種疾病的治療中顯示出有效性，尤其是頑固性高血壓，現有的研究已初步驗證RDN的安全性及其潛在的應用價值。

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