TTF-1在小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及鑒別診斷意義的Meta分析

蔣榕 莫曉能

·論著·

TTF-1在小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及鑒別診斷意義的Meta分析

蔣榕 莫曉能

目的探討甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)在小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC) 與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表達(dá)及鑒別診斷意義。方法檢索PubMed、ISI Web Of Knowledge平臺(tái)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集1996～2012年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的論文,均為TTF-1在SCLC及NSCLC組織表達(dá)的臨床研究；對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),以SCLC組及NSCLC組比值比(OR值)為效應(yīng)指標(biāo),應(yīng)用Meta分析軟件(RevMan4.2.10)對(duì)各研究原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)算合并OR值及95%可信區(qū)間(95%CI),同時(shí)繪制Meta分析森林圖和倒漏斗圖。結(jié)果共有7篇研究納入系統(tǒng)評(píng)價(jià),共計(jì)SCLC患者115例,NSCLC患者664例；Meta分析結(jié)果合并OR值為3.22,95%CI為2.02～5.13。結(jié)論TTF-1在SCLC中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于NSCLC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TTF-1高表達(dá)可能在SCLC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,這對(duì)于SCLC與NSCLC的鑒別診斷具有重要參考意義。

TTF-1；小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌;Meta分析

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是肺部疾病患者最常見(jiàn)的死亡原因，它的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。按組織病理學(xué)分類，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(主要為腺癌與鱗癌)。肺癌的組織病理學(xué)分類非常重要，它關(guān)系到患者的治療和預(yù)后。然而，即使對(duì)于一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家，制定一個(gè)明確的病理學(xué)診斷也并非易事，這時(shí)候分子標(biāo)記顯得尤為重要[2]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)是一種細(xì)胞核蛋自，屬于核蛋白轉(zhuǎn)錄因子NKx2家族中的成員，主要在間腦、甲狀腺上皮和胚胎肺非纖毛柱狀上皮細(xì)胞核中表達(dá)，是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)腫瘤標(biāo)志物，TTF-1在肺的發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等過(guò)程中有非常重要的作用[3]。本研究運(yùn)用Meta分析方法, 對(duì)國(guó)內(nèi)外多個(gè)運(yùn)用免疫組化方法檢測(cè)TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，探討TTF-1在SCLC與NSCLC中的表達(dá)及鑒別診斷意義。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ISI Web Of Knowledge平臺(tái)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集國(guó)內(nèi)外1996年～2012年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的研究。檢索詞包括:甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、肺癌、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、免疫組化(Immunohistochemistry)。語(yǔ)種不限。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為關(guān)于TTF-1在肺癌中表達(dá)的描述性研究或病例對(duì)照研究；研究對(duì)象涵蓋SCLC與NSCLC病例(主要為鱗癌與腺癌)，且均經(jīng)病理活檢證實(shí)；實(shí)驗(yàn)方法均為免疫組化S-P法，原始數(shù)據(jù)提供SCLC組與NSCLC組陽(yáng)性表達(dá)的例數(shù)或陽(yáng)性率。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)方法為非免疫組化法；對(duì)研究?jī)?nèi)容相似、樣本相同的多篇文獻(xiàn)，選擇提供資料最全的一篇作為研究對(duì)象；報(bào)道信息太少而無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.4資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)者按照預(yù)先制定的納入剔除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取并交叉核對(duì)數(shù)據(jù)，意見(jiàn)不一致時(shí)參考第三方意見(jiàn)。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)(SCLC與NSCLC的例數(shù)及陽(yáng)性表達(dá)數(shù)或比率)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 TTF-1在SCLC與NSCLC的表達(dá)采用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR) 及95% 可信區(qū)間(confidence interval，CI) 評(píng)價(jià)。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochrane-Q 檢驗(yàn)，若研究間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。統(tǒng)計(jì)過(guò)程由RevMan4.2.10軟件完成。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到181篇文獻(xiàn), 嚴(yán)格按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的研究進(jìn)行再選擇, 共有7篇文獻(xiàn)入選[2，5-10]。累計(jì)SCLC病例115例,NSCLC病例664例。

2.2異質(zhì)性檢驗(yàn)及發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)各文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),χ2= 7.74, 自由度v=6,P= 0.26(P>0.1)，認(rèn)為納入Meta分析的文獻(xiàn)具有較好的同質(zhì)性,多個(gè)研究結(jié)果合并后的總效應(yīng)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。漏斗圖顯示資料基本對(duì)稱分布, 呈倒V型, 納入Meta分析的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不大，(見(jiàn)圖1)。

圖1 TTF-1在SCLC與NSCLC表達(dá)的Meta分析倒漏斗圖

2.3Meta 分析結(jié)果 納入資料中的7篇文章中SCLC患者共115例, 陽(yáng)性表達(dá)86例；NSCLC 664例,陽(yáng)性表達(dá)343例。Meta分析結(jié)果：合并OR(95% CI)為3.22, (2.02～5.13), 合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z = 4.93，P<0.001, 表明TTF-1在SCLC 組織的表達(dá)明顯高于NSCLC，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

圖2 TTF-1在SCLC與NSCLC表達(dá)的Meta分析森林圖

3 討論

TTF-1是一種分子量為38 kD，由371個(gè)氨基酸組成的核轉(zhuǎn)錄蛋白，最初發(fā)現(xiàn)于甲狀腺濾泡上皮中，隨后發(fā)現(xiàn)它在肺組織及發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在表達(dá)[11]；出生后，TTF-1選擇性地表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管細(xì)胞的一個(gè)亞型中[12]。有研究發(fā)現(xiàn)[13]支氣管肺泡發(fā)育不良或肺泡塌陷、感染的肺組織區(qū)域，TTF-1表達(dá)陰性，但在重建的開(kāi)放性呼吸道卻呈陽(yáng)性表達(dá)，表明TTF-1在肺泡上皮基因表達(dá)的調(diào)控及肺泡表面物質(zhì)的分泌上起重要作用。TTF-1可激活肺泡表面蛋白(SP)及clara細(xì)胞分泌蛋白(CCSP)的特異性基因啟動(dòng)子[14], 是目前唯一一個(gè)可調(diào)控肺四個(gè)特異性基因的轉(zhuǎn)錄因子[15]。TTF-1在肺組織的形態(tài)構(gòu)成上也有著重要作用，破壞TTF-1會(huì)導(dǎo)致肺發(fā)育不全[14]。TTF-1隨著肺組織的發(fā)育成熟其表達(dá)逐漸降低,而肺癌組織是一種幼稚的肺組織，由此推測(cè)TTF-1 在肺癌組織中也存在高表達(dá)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17]在TTF-1表達(dá)缺失的鼠中，甲狀腺原基短暫的發(fā)揮功能后便發(fā)生細(xì)胞凋亡而停止，說(shuō)明TTF-1具有抗細(xì)胞凋亡的作用。亦有研究報(bào)道：TTF-1通過(guò)與目的基因的堿基結(jié)合形成復(fù)合物來(lái)影響TTF-1的DNA結(jié)合功能，正向或負(fù)向影響基因轉(zhuǎn)錄[18]，并通過(guò)其轉(zhuǎn)錄活性的異常增高而引起細(xì)胞的無(wú)序生長(zhǎng)和繁殖[16]。這些研究都提示TTF-1的高表達(dá)與肺癌的發(fā)生有關(guān)。

小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的20%，是肺癌中分化程度最低，惡性程度最高的一種類型，它生長(zhǎng)迅速，早期就有血管轉(zhuǎn)移可能，臨床手術(shù)的機(jī)會(huì)小，預(yù)后差。由于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌在生物學(xué)特征、臨床行為及治療等方面有明顯差異，探討兩者之間多方面的病理特點(diǎn)和準(zhǔn)確判斷組織病理學(xué)類型，對(duì)臨床治療有重要意義[9]。由于小細(xì)胞肺癌發(fā)病率相對(duì)較低，先前關(guān)于小細(xì)胞肺癌研究的報(bào)道樣本量較少。Meta分析作為一類統(tǒng)計(jì)分析方法，通過(guò)對(duì)同一主題多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，可以達(dá)到增大樣本含量，提高原結(jié)果的研究效能，改善效應(yīng)估計(jì)值等功能[19]。

本研究運(yùn)用Meta分析方法評(píng)價(jià)TTF-1在SCLC與NSCLC的表達(dá)及鑒別診斷意義，共有7篇研究納入系統(tǒng)評(píng)價(jià), 其中SCLC 病例115例,NSCLC病例664例，Meta分析結(jié)果合并OR值為3.22, 95% CI 為2.02～5.13。研究結(jié)果顯示：TTF-1在SCLC中的陽(yáng)性表達(dá)率(86/115，74.8%)明顯高于NSCLC (343/664，51.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了TTF-1在SCLC與NSCLC的鑒別診斷中具有重要參考意義，TTF-1高表達(dá)可能在SCLC 的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。目前，關(guān)于TTF-1在SCLC中高表達(dá)的機(jī)制大致有以下幾種猜測(cè)：TTF-1對(duì)胚胎肺組織發(fā)育有促進(jìn)作用，一般小細(xì)胞肺癌的形態(tài)較為原始，類似于肺發(fā)育階段的未分化細(xì)胞，因此TTF-1在這些細(xì)胞上可呈反射性表達(dá)[20]；另外，TTF-1在間腦組織中檢測(cè)到表達(dá)，而小細(xì)胞肺癌可分化形成神經(jīng)細(xì)胞，又有內(nèi)分泌功能，分泌某些激素，可使TTF-1的表達(dá)呈現(xiàn)異常[16]。目前關(guān)于TTF-1高表達(dá)與SCLC發(fā)生的機(jī)制尚未完全清楚，有待于進(jìn)一步研究。

本研究中各文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為納入Meta分析的文獻(xiàn)具有較好的同質(zhì)性；漏斗圖顯示資料基本對(duì)稱, 呈倒V 型分布, 表明納入Meta分析的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚。然而，本研究尚存在以下幾方面局限性:①檢索到的文獻(xiàn)不夠全面：由于陰性結(jié)果難以發(fā)表，本研究檢索范圍局限在已經(jīng)發(fā)表的研究，對(duì)于未公開(kāi)發(fā)表的研究，如會(huì)議論文、某些陰性結(jié)果研究無(wú)法獲取，在一定程度上影響Meta分析的結(jié)果。②納入研究的局限性：本研究?jī)H限于用免疫組化法檢測(cè)肺癌中TTF-1表達(dá)的臨床研究，且各研究的陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏差。③ 由于小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率較低，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的臨床研究樣本量均較小，且納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)中非小細(xì)胞肺癌主要為腺癌與鱗癌的病例，降低了本研究的信度。④部分有關(guān)TTF-1 在肺癌中表達(dá)的臨床研究的文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)據(jù)資料完整性較差，不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)被剔除，降低了本研究的臨床適用性。總之，由于各研究提供的數(shù)據(jù)資料有限，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入研究方法質(zhì)量不均，此結(jié)論尚待高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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ExpressionofTTF-1incelllungcancerandnon-smallcelllungcanceranddifferentialdiagnosismeaningbyMeta-static

JIANGRong,MOXiao-neng.

ThesixthHospitalAffilicatedtoSunYat-senunciversity,Guangdong510655,China

ObjectiveTo evaluate the differential expression and diagnosis significance of TTF-1 in small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsAll available articles about TTF-1 and lung cancer published at home and abroad from 1996 to 2012 was pooled from CNKI, WOK，PubMed and WanFang database. To take into consideration the possibility of heterogeneity of the studies, Cochrane-Q test was performed. Odds ratio and 95% CI were selected to evaluate the risk of the expression of TTF-1 in SCLC and NSCLC. The Meta-analysis was conducted using RevMan 4.2.10 software, and the forest plot and funnel plot of Meta-analysis were presented in the study.Results664 cases of NSCLC and 115 cases of SCLC were included. According to our criteria, 7 studies enrolled in the present Meta analysis. The OR value was 3.22,and 95% CI was 2.02～5.13.ConclusionThe positive expression rate of TTF-1 in SCLC (86/115，74.8%) was significantly higher than that in NSCLC (343/664，51.6%),(P<0.05). TTF-1 may play an important role in the occurrence and development of SCLC, which might be valuable for the identification of SCLC and NSCLC.

TTF-1; Small cell lung cancer;Non-small cell lung cancer; Meta-static

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2010B031600227)

510655 廣州，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院呼吸內(nèi)科