法舒地爾聯合鼠神經生長因子對急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2和MCP-1的影響

李海濤

法舒地爾聯合鼠神經生長因子對急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2和MCP-1的影響

李海濤

目的探討法舒地爾聯合鼠神經生長因子對急性腦梗死患者血漿脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)和單核細胞趨化因子-1(MCP-1)的影響。方法206例急性腦梗死患者隨機分為三組，A組62例，B組54例，C組90例。A組在常規治療的基礎上加用法舒地爾，B組在常規治療的基礎加用鼠生長因子，C組在常規治療的基礎上聯合加用法舒地爾和鼠生長因子。三組患者共治療21 d。測定患者治療前后血漿的Lp-PLA2和MCP-1。結果A組總有效率為87.1%，B組總有效率為87%，C組總有效率為97.8%，A組和B組之間差異無統計學意義(P>0.05)，C組總有效率明顯高于A組、B組(P<0.05)。三組治療后患者血漿Lp-PLA2和MCP-1均有明顯降低，A組和B組治療后血漿Lp-PLA2和MCP-1差異無統計學意義(P>0.05)，但C組比A、B組血漿Lp-PLA2和MCP-1均明顯降低(P<0.05)。結論聯合應用法舒地爾和鼠神經生長因子降低急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2和MCP-1更明顯。

腦梗死；法舒地爾；鼠神經生長因子；脂蛋白相關磷脂酶A2；單核細胞趨化因子-1

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2008年8月至2013年3月在本科住院治療的急性腦梗死患者206例作為研究對象，所有患者均并行頭顱CT或頭顱MRI檢查確診為急性腦梗死，從發病到入院時間均在72 h以內。所有患者按照隨機數字表法分為三組，A組62例，男40例，女22例，年齡40～75歲，平均(61.2±7.8)歲。B組54例，其中男33例，女21例，年齡42～77歲，平均(62.4±8.1)歲。C組90例，男57例，女33例，年齡39～76歲，平均(61.9±7.1)歲。所有患者排除非動脈血栓引起的腦梗死、梗死后出血和腦出血、無癥狀性腦梗死、急性感染、嚴重肝腎疾患，嚴重心、肺、肝腎并發癥，腦疝或深度昏迷者。三組患者性別、年齡、病情等差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法 所有患者積極控制血壓、血糖，根據梗死面積大小，給予不同劑量的脫水劑、擴血管治療，腦細胞活化劑。A組在常規治療基礎上加用鹽酸法舒地爾注射液30 mg，靜脈滴注，2次/d；B組在常規治療基礎上加用鼠神經生長因子30 g加入0.9%氯化鈉注射液2 ml肌內注射，1次/d；C組在常規治療基礎上加用鹽酸法舒地爾注射液30 mg，靜脈滴注，2次/d，鼠神經生長因子30 g加入0.9%氯化鈉注射液2 ml肌內注射，1次/d。三組共治療21 d后觀察療效。

1.3血漿Lp-PLA2和MCP-1的測定 清晨空腹抽取靜脈3 ml，靜置30 min，以2000r/min離心15 min分離血漿，將其吸取后放入Ependoff管中，置于-20℃冰箱保存備檢。酶聯免疫吸附法測定Lp-PLA2和MCP-1。

1.4總療效評價 采用美國國立衛生院(NIH)腦卒中量表(NIHSS)進行評分?；救鸀榛颊吖δ苋睋p分值下降91～100%；顯著進步為功能缺損分值下降46%～90%；進步為功能缺損分值下降18%～45%；無變化為功能缺損分值下降17%；惡化為功能缺損分值增加大于18%或發生死亡。總有效率=進步+顯著進步+基本痊愈。

2 結果

2.1三組總療效的比較 經比較，A組總有效率為87.1%，B組總有效率為87%，C組總有效率為97.8%，A組和B組之間無明顯差異(P>0.05)，C組總有效率明顯高于A組、B組(P<0.05)，見表1。

2.2三組患者血漿Lp-PLA2和MCP-1的比較 經比較，三組治療后患者血漿Lp-PLA2和MCP-1均有明顯降低，A組和B組治療后血漿Lp-PLA2和MCP-1無明顯差異(P>0.05)，但C組比A、B組血漿Lp-PLA2和MCP-1均明顯降低(P<0.05)，見表2。

表1 三組總療效的比較

表2 三組患者血漿Lp-PLA2和MCP-1的比較

注：與治療前比較*P<0.05,**P<0.01；與A組治療后比較#P<0.05,與B組治療后比較ΔP<0.05

3 討論

急性腦梗死是神經內科常見病、多發病，因為其具有發病率、復發率、致死率高的特點，嚴重威脅患者健康，因此探討其治療方法是臨床工作者研究的熱點。

神經生長因子(nerve growth factor，NGF) 具有營養神經元及促進神經軸突生長的雙重功效，是最早發現的神經營養因子[3]。小鼠頜下腺中提取的神經生長因子稱為mNGF，已在臨床得到應用。鼠神經生長因子對神經元的生長發育、分化、修復及再生發揮重要調節作用，為一種重要的神經營養因子[4]，具有影響中樞神經元生長、維持交感神經和感覺神經的生存、判定軸突生長、促進神經細胞的分化增殖、釋放調節因子等方面的生物學功能。當急性腦梗死時中樞神經系統受損，作為外源性神經生長因子鼠神經生長因子可以保護感覺神經元和交感神經元，從而減輕缺血、缺氧后腦損傷程度，有利于中樞神經系統神經功能恢復，并且可以促進再生神經纖維生長[5]。注射用mNGF是神經保護劑、神經營養劑和神經再生劑，可以應用于所有神經元不完全損傷的疾病，且治療時間越早，療效越好，恢復越快[6]。Rho激酶是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的主要效用底物。在神經系統，Rho激酶在缺血性腦損害病理過程中起重要作用，可抑制神經元再生，使神經突觸崩解[7]。Rho激酶抑制劑拮抗炎性因子分泌，可阻斷炎性因子作用，有抗炎作用，具有抗凋亡及神經保護作用[8]。其阻止炎癥反應主要通過抑制單核細胞和中性粒細胞浸潤[9]。作為鈣離子拮抗劑法舒地爾也是Rho激酶抑制劑，可抑制Rho激酶活化，可以增強肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性，使平滑肌細胞由收縮態進入舒張態，使內皮型一氧化氮合成酶活性得到增加，一氧化氮合成增多；抑制了自由基形成，促進軸突再生，神經元進一步得到保護，改善了患者預后[10，11]。并且法舒地爾可使粥樣硬化斑塊狹窄部位得到有效舒張，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，因此腦內盜血不會產生和加重[12]。本研究顯示，A組總有效率為87.1%，B組總有效率為87%，C組總有效率為97.8%，A組和B組之間無明顯差異(P>0.05)，C組總有效率明顯高于A組、B組(P<0.05)，因此聯合治療效果優于單純治療。

Lp-PLA2是炎性反應重要標志物，患者血管壁周圍炎癥狀態的存在后血漿Lp-PLA2水平可以相應升高[13]。Lp-PLA2與動脈粥樣硬化關系密切，Lp-PLA2可促進血栓形成，形成硬化性斑塊，使斑塊變得脆弱、破裂，因此其與斑塊穩定性喪失以及最終破裂相關[14，15]。因此，Lp-PLA2參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成。MCP-1是前炎性因子，可以在缺氧、感染、免疫反應、損傷和血流動力學變化等情況下腦組織大量分泌釋放，在局部發生炎性細胞的聚集和活化，并且腦組織的損傷可以通過炎性細胞及各種炎性介質的作用而進一步加重。Yi-Ping Yan等[16]發現急性腦梗死由于大腦中動脈阻塞造成的大鼠模型中，同側皮層和紋狀體MCP-1 mRNA的表達明顯增加。并且已有研究顯示[17]，在急性腦梗死患者中血MCP-1明顯升高，并且與病情的嚴重程度有密切關系。三組治療后患者血漿Lp-PLA2和MCP-1均有明顯降低，A組和B組治療后血漿Lp-PLA2和MCP-1差異無統計學意義(P>0.05)，但C組比A、B組血漿Lp-PLA2和MCP-1均明顯降低(P<0.05)，因此，聯合治療的抗炎效果更明顯。

[1] 樸海，金永華.急性腦Hs-CRP梗死患者血漿Lp-PLA2和水平及意義.哈爾濱醫科大學學報，2012,46(3)：266-269.

[2] Egashira K. Molecular mechanisms mediated inflammation in vascular disease： special reference to monoeyte chemoattractant protein-1. Hypertension，2008，41(3)：834-841.

[3] Takaba H， Fukuda K， Yao H. Substrain differences， gender， and age of spontaneously hypertensive rats critically determine infarct size produced by destal middle cerebral artery occlusion. Cell Mol Neurobiol，2009，24(10)：589-598.

[4] 孫立保.鼠神經生長因子臨床應用研究.醫學理論與實踐，2011，24(13)：1538-1539.

[5] 張明智，王以仁，王正中.鼠神經生長因子聯合葛根素治療突發性耳聾.中國基層醫藥，2012,19(1)：79-80.

[6] 王玉國，張丹丹.鼠神經生長因子治療視神經挫傷的研究.航空航天醫藥，2010，21(4)：435-436.

[7] Wettschureck N. Ormanns S. Rho/Rho-kinase mediated signaling in physiology and pathphysiofogy. J Mol Med，2002，80(10)：629-638.

[8] Doe C， Bentley R， Behm DJ， et al. Novel Rho kinase inhibitom with antiinflammatory and vasodilatory activities. J Pharmacol Exp Ther，2007，320(1)：89-98.

[9] 羅潔，閔蘇. 新型腦、心血管活性藥-法舒地爾.中國新藥與臨床雜志，2006，25 (12)：941-945.

[10] Satoh S， Toshima Y， Ikegakil， et al. Wide therapeutic time window for fasudil neuroprotecti0n against ischemia-induced delayed neuronal death in gethils. Brain Res，2007，1128(12)：175-180.

[11] Rikitake Y， Kim H H， Huang Z， et al. Inhibition of Rho kinase(ROCK)leads tO increased cerebral blood flow and stroke protection.Stroke，2005，36(3)：2251-2257.

[12] 張明.法舒地爾的藥理作用及其臨床應用的研究進展.山西醫科大學學報，2007，38(4)：369-373.

[13] 王磊，儲照虎.脂蛋白相關磷脂酶A2與缺血性卒中.國際腦血管病雜志，2009,6(17)：463-466.

[14] 梁江紅，魏麓云，何亞麗.動脈硬化性腦梗死患者血漿Lp-PLA2水平及臨床意義.實用醫學雜志，2009，25(14)：2264-2267.

[15] Vinson A， Mahaney MC， CoxL A， et al. A pleiotroic QTL on 2p influences sernm Lp-PLA2 activity and LDL cholesterol coneentration in a baboon model for the genetice of risk arteriosclerosis factors. Arterios clerosis，2008，196(2)：667-673.

[16] Yi-Ping Yah， Kurt A Sailor. Mono cyte chemoattractant protein-1 plays a critical role in neurob. ast migration after focal cerebral isehemia. Journal of Cerebral Blood Flow& Metabolism，2007，27(2):1213-1224.

[17] 郭秀鳳，李運剛，李化勇，等.急性腦梗死患者血漿單核細胞趨化蛋白-1和組織因子的變化.中華老年心腦血管病雜志，2008，10(10)：790.

TheeffectivenessofFasudilplusMousenervegrowthfactoronserumLp-PLA2andMCP-1inpatientswithAcutecerebralinfarction

LIHai-tao.

ShandongUniversity,250000，China

ObjectiveTo study the effectiveness of fasudil plus mouse nerve growth factor on serum lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) and monocyte chemotactic factor-1(MCP-1) in patients with Acute cerebral infarction.Methods206 patients with acute cerebral infarction were randomly three groups,A group(n=62 cases),B group(n=54 cases) and C group(n=90 cases).The patients in A group were treated through the conventional treatment and fasudil,B group through the conventional treatment and mouse nerve growth factor,and C group through the conventional treatment and fasudil plus mouse nerve growth factor.They were treated for 21 days.Serum Lp-PLA2 and MCP-1 were detected before and after treatment.ResultsThe total efficacy rates were 87.1% in A group,87% in B group and 97.8% in C group.There wasn’t a significant difference between A and B group(P>0.05). The total efficacy rate in C group was higher than that in A or B group(P<0.05).Serum Lp-PLA2 and MCP-1 were decreased after treatment in three groups. There wasn’t a significant difference between A and B group(P>0.05). Serum Lp-PLA2 and MCP-1 in C group were lower than these in A or B group(P<0.05).ConclusionCombination of fasudil and mouse nerve growth factor reduced plasma levels of Lp-PLA2 and and MCP-1 in patients with acute cerebral infarction.

Cerebral infarction; Fasudil; Mouse nerve growth factor； Lipoprotein-associated phospholipase A2；Monocyte chemotactic factor-1

250000 山東大學

腦梗死是臨床上一種常見病、多發病，發病率呈現逐年增高的趨勢，嚴重威脅人們的健康，動脈粥樣硬化導致管腔狹窄和腦血栓形成是其常見的病因，從而造成局部腦供血區血流中斷，進一步發生腦組織缺血、缺氧、軟化壞死。研究表明動脈硬化是一種慢性炎癥性疾病[1]。因此，在治療急性腦梗死的過程中越來越重視抗炎的治療。作為一種新型炎癥標志物，脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)參與粥樣硬化斑塊形成的起始、發展和穩定性喪失及最終破裂各個階段。MCP-1能促進白細胞游走和活化，參與血管炎癥反應，其介導的炎癥反應在動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再狹窄等病變發展中起核心作用[2]。mNGF在動脈粥樣硬化的發生發展進程中炎癥反應起重要作用。鹽酸法舒地爾具有改善腦灌注、促進神經突起生長、減輕炎性反應的作用，作為一種新型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Rho激酶)抑制劑日益受到關注。本研究主要研究法舒地爾聯合鼠生長因子對急性腦梗死患者血漿炎癥因子Lp-PLA2和MCP-1的影響。