對藥品生產企業基于六西格瑪管理的藥品生產定量監管模式的探討

北京市藥品監督管理局昌平分局（102200）徐立民 張來俊 梁建貞 董磊 侯陸星

（接5月下）

2.1.4 監管意見 按照新版GMP第八節 產品質量回顧分析的要求，全面評價供應商A、B。如果綜合評價結果滿足企業實際質量管理要求，擬繼續使用A、B兩家供應商提供的原料，宜修改企業內控標準。方法：先設定CPK＝1.33。然后按CPK計算公式，分別求算各項質量指標的上規格限和下規格限。最后綜合A供應商和B供應商的評價數據，將企業內控標準設定在規格限與法定標準之間。采用這種辦法設定的企業內控標準嚴于國家法定標準，既能滿足法規要求，又能降低糾偏概率。

2.2 按處方投料合規性評價結果

2.2.1 抽查XX注射劑的20批生產記錄，查看按處方投料的合規性，20批投料的量見附表5。由附圖6可見，原料藥的投料量過程嚴重異常，20個點都超出了上下控制限，并且過程都無波動，從統計學的角度和實際操作控制過程是不可能出現的。調查發現，企業沒有實際記錄按份（次）稱量的過程。數據也未按天平的實際精度記錄，輔料1、輔料2的投料也出了同樣問題。

附表5 XX注射劑的20批的投料量

2.2.2 監管意見：①按實際稱量過程如實記錄數據；②按天平實際精度全面記錄數據。以便按GMP要求，開展年度質量回顧分析工作。

2.3 生產工藝穩定性評價結果 XX注射劑的主要生產工序有稱量、配制、灌裝、滅菌等，選擇關鍵生產工序滅菌過程，選取滅菌過程重要的工藝參數，如滅菌結束時的F0值（F0值為標準滅菌時間，系滅菌過程賦予被滅菌物品121℃下的滅菌時間），藥典規定熱不穩定性物品的F0值一般不低于8min。滅菌過程的溫度和時間會直接影響滅菌結束時的F0值。濕熱滅菌過程的關鍵操作是全過程使用飽和蒸汽，因此盡可能將滅菌柜內的空氣全部排除以免影響滅菌效果。而滅菌前抽真空的負壓與滅菌飽和蒸汽有關。因此，選擇滅菌前抽真空的負壓和最終滅菌時的F0值作為考察滅菌過程的工藝參數。

附圖6 XX注射劑的20批物料原料藥的投料量的單值—移動極差控制圖

附圖7 XX注射劑的10批成品最終滅菌的F0值的控制圖

2.3.1 滅菌結束時的F0值見附表6。從附圖7可以看出整體控制水平良好，最終滅菌的F0值波動范圍與中心接近，整體離散程度控制較好。得到F0值控制的下限，下限LCL＝9.430，都大于藥典中規定的濕熱滅菌的F0值大于8的界限。

附圖8顯示的過程能力CPK值和整體能力Z值的求算，是以中國藥典中的規定的濕熱滅菌的F0值大于8的限度計算的。得到CPK＝5.49，整體能力Z＝10.77，以法定標準評價滅菌過程的過程能力，說明該過程能力充分滿足法定要求。

附表6 XX注射劑的10批成品最終滅菌的F0值

附表7 10批XX產品抽真空前的負壓力值

2.3.2 滅菌前抽真空的負壓值。10批產品滅菌通蒸汽前抽真空的負壓數據見附表7。

由附圖9可見，點8和點10出現了異常，點8違反了控制圖的原則6[連續5點中有4點落在中心中心線同一側的B（±2σ）區以外]，點10違反了控制圖的原則8[連續8點在中心線兩側，但無1點在C（±3σ）區以內]。

由附圖10可見，滅菌前抽真空的負壓力的控制過程CPK＝0.65，σ水平Z＝1.61，該過程能力不足，表明每次滅菌前抽真空時的最低負壓力波動較大。雖然滅菌的溫度能達到規定的溫度，但在這方面企業還沒做過研究，也未將滅菌前的負壓力作為考察的指標。

2.3.3 監管意見：按GMP的要求，對滅菌設備排空能力進行再確認，確認負壓對滅菌效果究竟有無影響；若有影響，對滅菌工藝參數進行再驗證。

2.4 成品檢驗 XX注射劑按國家法定標準進行了全項檢驗，選取重要的質量控制指標含量測定來評價成品的質量控制情況，含量測定采用硝酸銀滴定法，限度為含XX為標示量的95.0%～105.0%，見附表8。

由附圖11可以看出整體控制水平良好，含量波動范圍與中心接近，整體離散程度控制較好。得到含量控制的上下限，上限（均值＋3σ）UCL＝100.595%，下限（均值－3σ）LCL＝95.384%。從子組均值的移動極差控制圖看，過程比較穩定，無異常點。從樣本的極差控制圖看，第004批，三個亞批間含量差別較大，極差超出了控制上限（注：法定標準為95.0%～105.0%，企業的內控標準為95.5%～104.5.0%）。

附圖12顯示的過程能力CPK值和質量水平Z值是以法定標準（95.0%～105.0%）為規格上下限得到的CPK＝7.00，組內標準差為0.142362，整體標準差為0.893053，組內標準差與整體標準差差異較大，這說明生產過程除受到隨機誤差波動的影響外，組間差異的影響也非常顯著。從潛在（組內）能力來看，CPK＝7.00，說明組內過程能力控制很好，組內（即亞批間）差異只受滅菌和檢驗過程的影響，這說明滅菌和檢驗過程沒有問題。而整體能力CPm＝0.75，過程能力不足，實際樣本均值97.9899%與期望目標中心100%偏離較大。此外，導致過程能力低的原因還來自批間的差異，因此若要提高含量測定過程能力的CPm值，企業要從人、機、法、料、環、測方面分析原因，消除影響質量波動的因素，減小批次間含量測定值的波動，減小σ值，同時還要對配液工序用容器的提供再驗證數據及適當增加投料，包括原料的折水折純投料。

從含量測定總的情況來看，成品含量的平均水平為98.0%，低于法定標準的中間值100%。為保證該藥品的最佳療效，企業應在國家批準的處方工藝條件下，適當增加投料，使成品的含量接近100%，見附表9。

附圖8 XX注射劑的10批成品最終滅菌的F0值的過程能力圖

附圖9 10批XX產品抽真空前的負壓力單值—移動極差控制圖

附圖10 10批XX產品抽真空前的負壓力的過程能力圖

3 評價及建議

3.1 評價結果見附表10。[注：過程績效差（紅圈）：表明生產過程不可預測且有超出標準的風險。生產工藝過程需改進。過程績效可接受（黃圈）：表明生產過程不完全可預測或不非常有能力。對其過程持續保持或增加監控以便提高到好的績效。過程績效好（綠圈）：表明生產過程可控且可預測。]

3.1.1 總的看來，除了原料投料，其他幾個方面以法定標準、內控標準為規格限，企業能夠非常好的滿足法規標準要求。但企業若想提高質量管理水平，僅僅控制在合格限內是遠遠不夠的。

3.1.2 國家法定標準是保證藥品質量合理的最基本條件，上下限的范圍很寬，超過6σ的水平，這樣難以發現生產過程存在的問題。

3.1.3 企業內控標準是在國家法定標準的基礎上更為嚴格的標準，但卻不能反映企業的實際情況，故應根據實際生產情況，進行數據統計分析，制定科學合理的內控標準。

3.2 建議 根據現場檢查的結果及統計分析，該企業對供應商定性評價較好，定量評價部分（水分控制）需要改進；生產工藝部分，過程控制較好，比較穩定，但部分工序需要改進，如稱量投料；成品檢驗環節過程能力不足（含量測定過程能力不足）。

3.2.1 原料方面：進一步提升自身檢驗能力，將原料含量的質量管理水平努力提高到更高的水平。同時，建立一個對供應商原料定量考核的可行的規定，以幫助企業選擇更加優秀的供應商。

附表8 XX注射劑的10批成品含量測定的數據

附表9 成品含量的過程能力總體評價

附表10 對抽查的質量控制點的整體評價結果

附圖11 XX注射劑的10批成品含量的單值控制圖

附圖12 XX注射劑的10批成品含量的過程能力圖

3.2.2 產品滅菌方面：對滅菌設備的性能進行再確認，全面考察滅菌效果的影響因素，對抽空壓力這一重要參數，確定合理的控制限度。通過對相關參數的統計分析評價，加強對滅菌的監控，包括設備的維護保養。

3.2.3 按處方投料部分：要求批生產記錄根據稱量工具的精度及實際稱量過程，如實記錄稱量數據。

3.2.4 成品檢驗部分：抽查的含量測定項目過程能力不足（CPK＝0.92，σ水平Z＝2.60），企業應從人、機、料、法、環、測方面分析原因，消除影響質量波動的因素，盡量減小過程的標準偏差S值，設定一個科學的成品含量內控標準，能有效控制成品含量的質量波動。此外，在法律法規和藥典標準允許的范圍內，適當增加投料，使成品的含量盡量接近法定標準的中心值，即相當于標示量的100%。