雙環(huán)醇聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療藥物性肝損傷的療效觀察

河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院（06000）張國順 段紅杰 魏麗

武警河北總隊醫(yī)院唐山分院（063004）張文緩2

河北省唐山市傳染病醫(yī)院（063020）尚華5

河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院（063000）高寶霞6

藥物性肝損傷是指藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，是常見的肝病之一。近年來，隨著藥物品種的不斷增加，藥物性肝臟損傷的發(fā)生率亦明顯增加。急性藥物性肝損傷占所有急性肝損傷住院病例的10%，藥物性肝衰竭占所有急性肝衰竭患者的10%～52%[1]。本研究總結(jié)分析了三家醫(yī)院（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院；河北省唐山市傳染病醫(yī)院；河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院）近5年來住院及門診治療的116例藥物性肝損傷病例，希望從中積累治療經(jīng)驗，為臨床診治提供一種有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標準：119例均為2006年7月～2011年6月門診和住院的患者。藥物性肝炎的診斷方法符合Marin藥物性損害的診斷標準[2]。排除標準：同時感染或重疊感染HIV、CMV、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）者；同時存在酒精性肝病等其他肝病者；疑有肝癌者；妊娠或哺乳期婦女。在119例患者中，男67例，女52例，年齡38～53歲，平均41.2歲。將所有入選患者按照病歷號利用隨機數(shù)字法隨機分成3組，A級38例，B級42例，C級39例。3組患者肝功各項指標均具有可比性。

1.2 治療方法 A組：給予保肝、降酶、退黃及對癥支持等傳統(tǒng)治療，如給予多烯磷脂酰膽堿（肝得健）、復(fù)方益肝靈等，觀察4周；B組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上給予口服熊去氧膽酸膠囊0.25g，3次/d，共用4周，觀察療效；C組在傳統(tǒng)治療和熊去氧膽酸膠囊治療基礎(chǔ)上，口服雙環(huán)醇25mg，3次/d，共用4周，觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能觀察 治療2周和4周時，用日本日立公司7060型全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白、球蛋白、血糖及膽固醇等。試劑為北京中生北控生物科技股份有限公司生化試劑。

附表1 3組治療后肝功的改變比較（ ±s）

附表1 3組治療后肝功的改變比較（ ±s）

注：與A組比較，＊P＜0.01；與B組比較，△P＜0.01。

組別 例數(shù) TBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) GLB(g/L)2周 4周 2周 4周 2周 4周 2周 4周A組 38 75.1±42.3 65.2±30.3 221±93 161±77 112±68 96±63 63±38 72±36 B組 42 63.5±35.4 37.1±21.4＊ 172±69 95±37＊ 94±51 67±27＊ 62±34 60±33 C組 39 36.9±26.2＊△ 29.0±19.2＊ 63±45＊△ 57±26＊ 63±31＊△ 52±34＊ 51±28 45±24＊△F 12.17 21.27 39.87 33.48 7.21 9.13 1.37 10.21 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

附表2 3組患者治療前肝纖維化指標比較

1.3.2 肝纖維化指標 采用放射免疫法，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，觀察指標分別為透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）。HA正常值為0～100ng/mL，PcⅢ正常參考值為0～120ng/mL，LN正常參考值為48.0～135.3ng/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，三組間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 肝功能比較 治療前3組間兩兩比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。A組患者治療后肝功能指標好轉(zhuǎn)，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者治療后肝功能指標好轉(zhuǎn)，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；與A組比較，治療4周后B組及C組TBil、ALT及AST水平均降低（P＜0.01）；與B組比較，治療4周后C組ALT、GLB水平均明顯降低（P＜0.01），結(jié)果見附表1。

2.2 肝纖維化指標比較 治療前3組間肝纖維化指標兩兩比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。A組患者治療后血清肝纖維化指標下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。B組患者治療后2周血清肝纖維化指標與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4周血清肝纖維化指標與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與A組比較，治療4周后B組、C組HA、PC及LN水平明顯降低（P＜0.01）；與B組比較，治療2周后C組HA、PC及LN水平明顯降低，差異具有顯著性（P＜0.01）；治療4周后各指標降低但無明顯差異，結(jié)果見附表2。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間雙環(huán)醇的保肝抗炎治療和熊去氧膽酸膠囊退黃治療耐受性良好，無患者因不良反應(yīng)而終止治療。

3 討論

國家級新藥百賽諾片，英文名Bicyclol，化學(xué)名為雙環(huán)醇片，可誘導(dǎo)肝臟ADH活性，加速乙醇、乙醛代謝，并增加肝臟GSH含量，提高機體的抗氧化能力，保護肝細胞，改善肝功能和肝組織形態(tài)學(xué)。

熊去氧膽酸是一種親水性二羥基膽酸，在人體中作為次級膽酸少量存在，是鵝去氧膽酸在結(jié)腸細菌作用下形成的7β-異構(gòu)體。熊去氧膽酸（UDCA）治療藥物性肝損傷，主要是基于通過親水性的無細胞毒性的熊去氧膽酸替換或清除親脂性、毒性的膽汁酸，親水的熊去氧膽酸可防止親脂性膽酸導(dǎo)致的肝細胞及膽管上皮細胞的壞死及凋亡，從而保護肝細胞及膽管上皮細胞，起到保護肝臟的作用。

肝臟是藥物濃集、轉(zhuǎn)化、代謝的主要器官，藥物性肝損傷是由于藥物及其他代謝產(chǎn)物的毒性作用或機體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)而引起的肝臟損害。目前，至少有60種藥物可引起藥物性肝損傷[3]，表現(xiàn)為肝細胞壞死，膽汁淤積或慢性肝炎和肝硬化等。

本研究資料顯示：A組患者肝功能指標好轉(zhuǎn)、血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）和Ⅲ型前膠原（PcⅢ）等肝纖維化指標下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。B組患者肝功能指標好轉(zhuǎn)、血清肝纖維化指標下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。C組患者肝功能指標好轉(zhuǎn)、血清肝纖維化指標及球蛋白下降均優(yōu)于A組和B組（P＜0.01）。同時，在治療期間患者耐受性良好，無患者因不良反應(yīng)而終止治療。因此，雙環(huán)醇聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療藥物性肝炎取得了較好的療效，臨床患者試驗顯示用藥安全，值得臨床推廣。