難以捅破的窗戶紙
——國內制劑水平與國際制劑的差距

□ 劉頗

阿奇霉素是一種常用的抗菌藥，細心的患者會發現國產的阿奇霉素制劑與進口產品或外資產品在藥品說明書的“服用方法”上有很大差異。國產的阿奇霉素制劑說明書上明確寫著進食可影響藥物吸收，故需在飯前1小時或飯后2小時口服，而輝瑞公司生產的阿奇霉素制劑說明書卻注明可與食物同時食用。也許正是由于類似原因，許多患者在選擇藥品時往往喜歡選擇進口藥。北京市某二甲醫院的一位醫生在接受采訪時直言，一般來說還是進口藥生物利用度高、療效好，而有些國產藥生物利用度較低或不穩定、療效相對較差，因此醫生在臨床用藥時，往往會在病人可以承受的范圍內優先考慮使用進口藥。

國產藥和進口藥之間到底有多大差距？國內的藥品制劑究竟處在什么水平？帶著上述問題，記者采訪了多家藥品生產經營企業。

輔料等級差異較大

進口藥比國產藥質量好，很大一部分原因在于輔料。我國的藥用輔料水平與歐美國家相距甚遠，輔料等級低是其中原因之一。以硝苯地平為例，拜耳公司生產的叫做“硝苯地平控釋片”，而國產的叫做“硝苯地平緩釋片”，一字之差卻反映了制劑本身的差距。拜耳公司生產的硝苯地平控釋片是藥物在人體內勻速定量釋放，而國產的硝苯地平緩釋片卻不能達到這種效果，能否達到這個效果，輔料起著決定性作用。

曾在美國工作過幾年的方達醫藥技術有限公司副總監王亦平，對國內外藥用輔料水平的差距感觸頗深，其介紹說：“HPMC（羥丙基纖維素）是做緩控釋制劑非常重要的一個輔料，在國外HPMC的級別大概有20多種，不同級別組合在一起才能達到比較理想的緩控釋效果，但是在我國雖然最近進口HPMC等級多了，但仍沒達到國際水平，緩控釋效果根本達不到要求，而且HPMC批次與批次之間的質量也不恒定。正是由于輔料和其他相關問題影響，使得國內的緩控釋制劑很難與國外產品相比?！?/p>

某業內人士告訴記者：“拜耳公司只會用一家公司的輔料，并且是質量相當好的。拜耳公司五年前給北京市藥檢所送去的樣品溶出曲線是一個樣，五年后還是那個樣，它們批與批之間質量差異很小?！?/p>

國內的輔料等級劃分沒有國外細，某業內人士舉例說，比如淀粉，我們國內用的淀粉級別很低，小麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉，統稱為淀粉，根本沒有細分到級別。而且有些輔料國外食品用的可能比我們藥用的級別還要高。像檸檬黃這種輔料，國外的藥品、食品都禁用，但是在我國國內不僅可以添加在食品中，而且還可以藥用?！?/p>

輔料技術存在差距

國外輔料技術高于國內。藥品處方設計，看似是幾個輔料和主藥簡單組合，但實際上涉及到很多物料選擇、工藝和生產流程的設計。有些處方，國內可以做出來，可是由于輔料質量的限制，很多人做了卻不能達到和國外一樣的效果。大宗輔料比如填充劑、稀釋劑，在處方里所占含量較高，有的可達50%，這類輔料國外供應商就會更愿意進入國內市場，國內資金比較雄厚的大藥廠就會選擇進口輔料來達到更好的藥效。像一些小宗輔料：緩控釋、潤滑劑、助流劑，等等，在處方里的含量可能只有5%，有的甚至是0.5%、0.3%，需求量很小，國外輔料公司就很少進入國內市場，市場中銷售的該類輔料主要是用于出口藥品。國內吃的藥還是用的國產輔料，其中相當一些輔料質量欠佳?！蓖跻嗥较蛴浾呓忉尩?。

▲進口輔料的色澤、流動性均好于國產輔料

輔料來源存在問題

既然國內的輔料質量不如國外的好，那么國內就應該優先使用進口輔料，但目前的現狀卻是國外很多質優、價廉的輔料國內企業用不上。

王亦平介紹說，國內使用的所有輔料都需要在藥品監督管理部門備案注冊，不但需要出具的數據多，而且流程長，成本高，從而導致國外的藥用輔料供應商不能順利地進入國內市場，這是一個很大的問題。

提到監管部門對輔料的管理，王亦平還告訴記者，在美國只需輔料廠家做DMF（藥品主控檔案）備案，交來所有生產信息。而國內的管理步驟卻比較繁瑣，使得大部分國外輔料供應商對中國市場望而卻步。目前，有些HPMC供應商已經在中國國內注冊，但是像生產潤滑劑所用的輔料硬脂酸鎂，國內現在根本就沒有注冊的公司。無水磷酸氫鈉是生產片劑常用的輔料，國內供應商不能提供無水原料，只能提供“一水”原料，可壓性和無水原料比差很多。但現在做國外無水磷酸氫鈉的供應商沒有在國內注冊，因此，產品不能被國內藥品生產廠使用。如果國家嘗試對進口輔料的使用管理改變一下政策，也許制劑產業會有更好的發展。

藥廠擅自更換輔料

某業內人士告訴記者，如果國內企業用國外輔料生產藥品制劑，基本可以保證做出的產品與國外產品一致，這是最理想的效果?，F在的問題是，國內有些企業的研發部門在試制仿制藥樣品時，的確用的是國外輔料，因而使得樣品的溶出曲線和有關物質含量與原研藥區別不是很大。但等到仿制藥的生產批文正式下來之后，他們在企業大批量生產時，就會很快將進口輔料變換成國產輔料，這樣當然就會使藥品的質量產生變化。比如說，使用進口輔料生產，一個片的溶出曲線是45分鐘，它的質量標準是30分鐘或者45分鐘大于85%，換成國產輔料后，很有可能就會出現藥品5分鐘、15分鐘的溶出率就會大于85%，藥效就會發生很大改變。

還有位業內人士告訴記者，企業做買賣首先是為了生存，只有生存下去才能考慮發展，為此，他們必然會想方設法控制成本。同一種藥品，國內多家公司都在生產，企業為了把藥賣出去，最簡單的方法就是降低成本、降低質量、降低價格。因此，藥品監管部門經常會發現有些企業將進口輔料改為國產輔料，國產一線廠家輔料改為二線廠家輔料，最后可能變成三線廠家輔料。在進入大生產時，還可能改變生產工藝。這樣做的結果，當然就是藥品質量降低，仿制藥質量明顯低于進口藥。

一線人員缺乏培訓

國內制劑水平不高還有一個重要原因，那就是一線研發人員的技術水平不高，又缺乏經常性的培訓。

首先，許多醫藥企業的一線研發人員技術水平不高，經驗不足，而那些在單位里技術水平最高的研發人員，往往又都去當企業老板或研發部門領導了。這些人由于長時間不在研發一線搞實驗，有的甚至連實驗操作的基本手法都淡忘了，雖然他們可能在理論上依然很強，但卻難以再有的放矢地指導相關試驗。

其次，國內的技術人員缺乏系統的、經?；呐嘤?，這也導致了他們的質量意識和技術水平難以不斷提高。王亦平告訴記者，美國的制藥企業每年都會有很多培訓，這種培訓不是走形式，而是在職工頭腦里深深植下了注重產品質量的根。而我們國內企業就沒有那么多的培訓，從而使得一些技術人員和企業職工在工作中的隨意性比較大，這個人比較敬業就認真一點，那個人不太敬業就馬虎一點。這些問題不解決，國內制劑水平很難提升。

包材質量問題嚴重

目前我國的包材質量問題很多，直接影響了制劑質量。譬如大輸液中的碳酸氫鈉注射液，就曾因為包材質量問題出現過液體渾濁。此外，國內對一些針劑、滴眼劑包材的研究和質量控制也與國外有差距。

王亦平說她在美國工作時就發現，國外會研究藥水裝在塑料瓶子里長期存放會不會有滲出物，貼在瓶子外面標簽上的油墨會不會透過瓶子滲入藥水里，貼標簽用的膠水會不會滲入瓶子里，國內卻很少有人研究得這么細。

再如玻璃包材，國外現在已經基本淘汰鈉、鈣的玻璃瓶，而我國國內還在使用。國外現在使用的是中硼、高硼、低硼、硼硅，而國內中硼的西林瓶，國家承認的生產廠家只有一家，而且價格也很高。

轉型升級迫在眉睫

中國要想由一個制藥大國變成制藥強國，有經濟實力的制藥企業就要盡快轉型升級，在提高制劑水平上下足工夫。現在我國的藥品出口確實年年都在增長，但藥品制劑出口所占的份額卻只有百分之十幾，而且主要向不發達國家和東南亞地區出口。什么時候我國的藥品制劑能夠在美國、歐盟和日本的藥品市場上占據一席之地，我們才有資格稱為制藥強國。

如何提高我國的制劑水平，國家的《醫藥工業十二五規劃》和“十二五”的重大新藥創制專項都已確立了明確的發展途徑和努力目標。在國家越來越重視生物醫藥產業發展、越來越重視藥品制劑發展的大背景下，有經濟實力的醫藥企業一定要勇于在發展制劑方面有所作為。王亦平也建議制藥企業要眼光遠一點，不要老盯著眼前賣出去了多少藥，而要努力把藥品質量做上去。王亦平還說：“你有一批銷售人員，或是成功地開拓了某個市場，這些都是短期的，而你培育起一個好的團隊，搞出一個好的產品，它就可以延續十幾、二十幾年，這是一個很強大的資本。中國企業需要轉型，需要有自己的拳頭產品。”