2012年北京市醫療機構制劑注冊申請概況及申報中應關注的若干問題

北京市藥品審評中心（100053）于震 田曉娟 周立新 佟利家

醫療機構制劑是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑。醫療機構配制的制劑，應當是市場上沒有供應的品種。本文對2012年北京市醫療機構制劑的申報情況進行匯總，與往年的數據進行了比較和分析，并提出一些制劑申報過程中應關注的事項，供注冊申請人參考。

1 注冊申請概況

1.1 申請數量 2012年我中心共接收醫療機構制劑注冊申請30個，其中臨床研究申請1個，配制申請13個，補充申請16個（見附表1）。醫療機構制劑再注冊申請按照《北京市藥品監督管理局關于印發北京市醫療機構制劑再注冊和標準整頓工作方案的通知》（京藥監注[2010]10號）的要求[1]，與制劑標準整頓同時進行。因此，制劑再注冊申請另行統計和分析，本文不涉及此項內容。

2012年注冊品種數量與2011年基本持平，與2010年相比，有較明顯減少，主要是補充申請減少比較明顯（見附表1）。總體來說，臨床申請較少，2012年、2011年均只有1 個。2012年申請配制的13個品種中，3個品種為已獲得臨床研究批件，現已完成的臨床研究申請配制的，其余品種均為申請減免藥效、毒理和臨床研究，直接申請配制的。按照《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）的要求[2]，申請醫療機構制劑，一般應當進行相應的臨床前研究和臨床研究。需要進行臨床前和臨床研究的品種，資金投入大，研究周期長，風險高，因此，醫療機構多不愿意研究開發這類品種。

1.2 申請分類 醫療機構制劑主要有化學制劑、中藥制劑和生物制品制劑。2012年申請的全部為中藥制劑，2010年有1個化學制劑申報，2011年有7個化學制劑和10個生物制品制劑申報，但總體以中藥制劑為主，具體情況見附表2。

附表1 2010～2012年北京市醫療機構制劑申請數量（單位：個）

1.3 補充申請事項 2012年申報的補充申請中，15個品種為改變制劑的有效期，1個品種為修改制劑的注冊標準，與前兩年的申報情況相似，改變制劑的有效期占有較大比例（見附表3）。

附表2 2010～2012年北京市醫療機構制劑申請分類情況（單位：個）

2 申報醫療機構應關注的若干問題

附表3 2010～2012年北京市醫療機構制劑補充申請具體項目情況（單位：個）

國家食品藥品監督管理局于2005年8月1日起開始施行《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）[3]，北京市藥品監督管理局據此制訂了《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）。

北京地區申請醫療機構制劑的配制以及進行相關的審批、檢驗和監督管理，適用本細則，該細則自2007年1月1日起施行。通過審評近幾年申報的醫療機構制劑，發現存在一些不符合上述文件要求的共性問題，需要提請申請人予以關注，以免影響申報進程。申請人需關注的具體事項主要包括有以下幾方面。

2.1 醫療機構化學藥品制劑原料藥的要求申請醫療機構化學藥品制劑注冊，應提供化學原料藥的合法來源證明文件，包括：原料藥的批準證明性文件、銷售發票、檢驗報告書、藥品標準等資料復印件。

2.2 中藥飲片入藥檢驗的要求 根據《北京市藥品監督管理局關于印發北京市中藥飲片專項整治行動方案的通知》（京藥監辦[2012]54號）的要求[4]，配制中藥制劑的醫療機構對所購用的中藥材、中藥飲片，必須按照《中國藥典》[5]、《北京市中藥飲片炮制規范》[6]等法定標準逐批實施全項檢驗，合格后方可入庫使用；必要時，按照“補充檢驗方法” 進行檢驗。醫療機構配制中藥制劑必須嚴格執行《醫療機構制劑配制質量管理規范》。

2.3 中藥制劑功能主治書寫應規范 功能主治應按功能、主治加西醫診斷順序書寫，功能以中醫證候敘述，主治分列臨床主次癥狀及舌脈象，最后可加注 “XXXX（西醫診斷病名）見上述證候者”。化學制劑的適應癥先寫臨床作用，后寫具體用途。

2.4 制劑規格和包裝規格的要求 制劑規格一般應按常用表示方法書寫，規格項不帶包裝規格內容；說明書中應列出包裝規格，包裝規格項應包括直接接觸制劑的包裝材料或容器及包裝規格，包裝規格應按常用表示方法書寫。

2.5 參考《北京市醫療機構制劑質量標準整頓技術要求》，中藥制劑原則上應對全部藥味進行鑒別研究 以原粉入藥的藥味一般應研究建立顯微特征鑒別，君、臣藥及貴重藥一般應建立薄層色譜鑒別。列入標準正文的鑒別藥味一般不少于處方藥味的1/2。鑒別項研究不足且未建立含量測定方法的中藥制劑一般應建立浸出物檢查項。含有毒性藥材的制劑品種，應參照《中國藥典》中該毒性藥材的限量檢查設置相應檢查項。應對中藥制劑中含有的重金屬、砷鹽狀況進行考察，視結果決定是否列入質量標準。制劑均應進行無菌檢查或微生物限度檢查，檢查方法納入質量標準正文。中藥制劑建議制定含量測定方法，一般首選君、臣藥及貴重藥研究。化學制劑應參照現行版《中國藥典》及國家藥品標準，建立含量測定方法，制定合理的含量限度。

2.6 延長有效期的補充申請的要求 申報單位應兼顧《北京市醫療機構制劑質量標準整頓技術要求》中的質量研究的內容，依據質量標準整頓后的質量標準開展長期穩定性研究，以此制定制劑的有效期。

2.7 根據《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）的要求，對根據中醫藥理論組方，利用傳統工藝配制的中藥制劑，可免報藥效學研究資料；對根據中醫藥理論組方，利用傳統工藝配制，處方不含毒性藥材，沒有配伍禁忌，各藥味用量未超過法定標準，且在本醫療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，減免藥效毒理和臨床研究項目。由于《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）即將進行修訂，減免研究的審評細則仍需完善，因此，以上減免研究的申請需謹慎進行。

2.8 關于醫療機構制劑價格的管理規定根據北京市發展和改革委員會關于印發北京市定價藥品目錄的通知（京發改規[2012]1號）的要求[7]：中藥飲片、民族藥和醫院制劑實行市場調節價管理，各經營企業和醫療機構要加強價格行為自律，依據生產經營成本、市場供求狀況等，合理制定價格。

綜上所述，通過對近幾年申報的醫療機構制劑注冊申請及申報的匯總及分析，發現存在一些不符合國家食品藥品監督管理局《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）和北京市藥品監督管理局制定的《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）中要求的共性問題，需要提請申請人予以關注，以免影響申報進程。這些共性為題主要包括以下幾方面：醫療機構化學藥品制劑原料藥的要求、中藥飲片入藥檢驗的要求、中藥制劑功能主治書寫應規范、制劑規范和包裝規格的要求、延長有效期的補充申請的要求和關于醫療機構制劑價格的管理規定等。