急性腦梗死患者卒中亞型與血清高敏C反應蛋白和糖化血紅蛋白的關系

郭正良 傅 毅 辛曉瑜 曾麗莉 劉建榮

對于缺血性腦卒中的分型TOAST是被廣泛應用的病因學分型標準，它對缺血性腦卒中的治療和預防均具有重大的指導意義［1］。2005年美國對TOAST進行了改良，稱為SSS-TOAST，并被廣泛應用于臨床［2］。SSS-TOAST雖然比較先進，但需要做的檢查項目比較多，費用比較貴，對于發展中國家負擔較重，所以我們在探索能否有價廉物美的血液生化學指標與TOAST產生一定的相關性，從而應用于臨床。超敏C反應蛋白（hs-CRP）是由肝臟產生的一種急性時相蛋白，在缺血性腦卒中患者中明顯升高，同時大量研究顯示hs-CRP與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性密切相關34。糖化血紅蛋白（HbA1C）能夠反映患者2個月左右的血糖控制情況，而血糖的升高又與微血管的病變密切相關［5］。本 研 究 通 過 探 討 hs-CRP和 HbA1C 與 SSSTOAST各個亞型之間的關系來幫助臨床治療缺血性腦卒中。

1 對象與方法

1.1 對象 選取本院2011年2月～2011年11月住院的急性缺血性腦卒中患者170例，其中男性92例，女性78例，年齡46～80歲，平均年齡（67.48±8.14）歲，入選標準：（1）發病時間在6～48 h；（2）診斷均符合1995年中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議修訂的急性腦梗死診斷標準，并經頭顱CT或MRI掃描證實有梗死灶。排除標準：（1）嚴重感染或惡性疾病；（2）4周內有潛在的感染的癥狀和體征；（3）自身免疫性疾病活動期；（4）肝腎功能不全和心功能衰竭。

1.2 指標檢測 入院后給予常規檢查、心電圖檢查、心臟超聲檢查、頭顱血管的MRA或CTA檢查，并且在發病72 h內取血液標本3 ml，送本院檢驗科，用免疫濁度法測定高敏C反應蛋白（hs-CRP）的濃度，用高壓液相法測定糖化血紅蛋白（HbA1C）的濃度

1.3 根據美國最新的SSS-TOAST分型標準，結合相應的輔助檢查，把170例患者分為5個類型：大動脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）、心源性腦栓塞（CE）、小動脈閉塞性腦卒中（SAO）、其他確定病因引起的缺血性腦卒中（SOE）和原因不明的缺血性腦卒中（SUE）。 其 中 LAA 66 例 （38.8%）、CE 23 例（13.5%）、SAO41例（24.1%）、SOE11例（6.5%）和SUE29例（17.1%）。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0軟件，數據用均數±標準差（±s）表示，組間用單因素方差分析，并進行方差齊性檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 LAA組和SUE組患者血液中的高敏C反應蛋白（hs-CRP）的濃度高于其余3組（P＜0.05），而LAA組又高于SUE組（P＜0.05）；其余3組患者血液中的hs-CRP的濃度差異不明顯（P＞0.05）（表1）。

2.2 SAO組患者血液中的糖化血紅蛋白（HbA1C）的濃度高于其余4組（P＜0.05），其余4組患者血液中的HbA1C的濃度差異（P＞0.05）（表1）。

表1 各組CRP和HbA1C濃度比較（±s）

表1 各組CRP和HbA1C濃度比較（±s）

注：與LAA組比較，＊P＜0.05；與SAO組比較，△P＜0.05

組別 CRP（mg／L） HbA1C（%）LAA組 7.20±2.75 4.33±1.71△CE組 3.47±1.96＊ 3.93±1.43△SAO組 2.62±1.89＊ 6.01±2.04 SOE組 2.64±1.21＊ 3.60±1.61△SUE組 5.74±2.55＊ 3.91±1.38△

3 討 論

目前對于缺血性腦卒中的治療已經進入了病因學的階段，不同的病因不僅治療方法不同，預后和預防方法也不盡相同。TOAST從1993年推出并應用于臨床以來已經廣泛得到大家的認同［1］。2005年Ay等對TOAST進行了改良，稱為SSSTOAST，它把缺血性腦卒中分為5種類型：大動脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）、心源性腦栓塞（CE）、小動脈閉塞性腦卒中（SAO）、其他確定病因引起的缺血性腦卒中（SOE）和原因不明的缺血性腦卒中（SUE），每型又分為肯定、很可能和可能3種［2］。SSS-TOAST合理地權衡了TOAST分類中的多重病因，減少了病因不明分類的比例，也考慮了大動脈粥樣硬化狹窄程度和斑塊性質的雙重因素，從而減少了對大動脈粥樣硬化引起的缺血性腦卒中的漏診，所以研究者之間的一致性增加，使得臨床操作更為有效［6］。但同時要進行完整的分型需要一系列血液生化學檢測和多種輔助檢查，時間長并且費用高，對儀器設備的要求也比較高，對于發展中國家和不富裕人群來說負擔較重。如何既能享受到SSSTOAST帶來的益處，同時花費又比較合理呢？本研究通過檢測一些血液生化指標與SSS-TOAST進行相關性研究，來探討它們可能存在的相關性。

CRP是由肝臟產生的一種急性時相蛋白，急性缺血性腦卒中患者CRP水平明顯升高。許多學者認為動脈粥樣硬化實際上是一個炎性反應過程，缺血性腦卒中急性期反應以IL-6的激活為標志，誘導產生應激蛋白（如CRP、纖維蛋白、淀粉樣蛋白A），引起炎性反應，動脈內膜的局部炎性反應可引起內膜增厚和斑塊破裂，導致腦血管病的發生［7］。同時CRP與凝血纖溶系統也密切的關系，CRP可使主動脈的內皮細胞產生較高水平的纖溶酶原抑制劑（PAI），引起動脈內皮的損傷，最終導致血栓形成，并且CRP可使白細胞釋放蛋白酶，導致纖維帽破裂引起血栓的形成［8，9］。CRP還能促進粘附因子的釋放，后者是啟動動脈粥樣硬化的關鍵步驟，可導致白細胞粘附并穿過內皮層，加速動脈粥樣硬化［8，10］。本研究發現急性缺血性卒中的LAA組和SUE組患者血液中的hs-CRP濃度明顯高于其余3組，而且LAA組又高于SUZ組，這也正確反映了此兩種分型的主要病因就是動脈粥樣硬化斑塊及其不穩定的狀態，斑塊的脫落和出血直接導致了急性缺血性卒中的發生。而CRP作為急性炎癥的檢測指標與此型具有較好的相關性，同時CRP的檢測較為簡便，費用較為合理，所以CRP可以作為動脈粥樣硬化型初步篩選的生化學指標。

糖尿病的腦血管病變表現在毛細血管管壁基底膜增厚以及深部白質動脈粥樣硬化病變，基底膜糖類沉積、脂肪樣變性和透明樣變性，微血管內皮細胞功能失調，甚至繼發血管狹窄閉塞［11］。同時糖尿病患者腦血流的自動調節功能受損，使局部腦血流下降。過高的血糖還可加重腦細胞損傷，造成腦細胞缺血壞死［12］。另外長期高血糖可引起血液流變學的異常，致細胞聚集功能增強，變形能力減弱，纖維蛋白原增多，使血流處于高粘、高凝狀態而加重微循環障礙，最終促成了糖尿病易于發生腦梗死的因素［13，14］。在上述基礎上糖尿病并發腦血管病以腦梗塞為主，而且以腔隙性腦梗死常見，極易產生廣泛的微小血管病變，造成多部位腦梗死。本研究發現急性缺血性腦卒中SAO組患者的糖化血紅蛋白的濃度明顯高于其余4組，這可能與高血糖更容易發生微血管病變有關，且通過檢測患者血中糖化血紅蛋白的濃度不僅可以了解患者近來2-3個月血糖控制的情況，而且還可以初步篩選小血管型的急性缺血性腦卒中患者，為臨床分型提供依據。

綜上所述，本研究發現hs-CRP的濃度可能與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性相關，HbA1C的濃度可能與小血管病變相關，雖然通過測定hs-CRP和HbA1C的濃度無法完全取代SSS-TOAST分型，但可以有助于SSS-TOAST分型的研究，從而不僅可以節省有限的醫療費用，而且還可以推廣SSSTOAST在臨床的應用，從而使更多的患者受益。

1 Adams HP Jr，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.Stroke，1993，24（1）：35-41.

2 Ay H，Furie KL，Singhal A，et al.An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke.Ann Neurol，2005，58（5）：688-697.

3 Corrado E，Rizzo M，Coppola G，et al.An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis.J Atheroscler Thromb，2010，17（1）：1-11.

4 Andersson J，Johansson L，Ladenvall P，et al.C-reactive protein is a determinant of first-ever stroke：prospective nested casereferent study.Cerebrovasc Dis，2009，27（6）：544-551.

5 Katagiri S，Nitta H，Nagasawa T，et al.Multi-center intervention study on glycohemoglobin（HbA1c）and serum，high-sensitivity CRP （hs-CRP）after local anti-infectious periodontal treatment in type 2 diabetic patients with periodontal disease.Diabetes Res Clin Pract，2009，83（3）：308-315.

6 Ay H，Benner T，Arsava EM，et al.A computerized algorithm for etiologic classification of ischemic stroke：the Causative Classification of Stroke System.Stroke，2007，38（11）：2979-2984.

7 Calabro P，Golia E，Yeh ET.CRP and the risk of atherosclerotic events.Semin Immunopathol，2009，31（1）：79-94.

8 Li JJ，Ren Y，Chen KJ，et al.Impact of C-reactive protein on instent restenosis：a meta-analysis.Tex Heart Inst J，2010，37（1）：49-57.

9 Zakynthinos E，Pappa N.Inflammatory biomarkers in coronary artery disease.J Cardiol，2009，53（3）：317-333.

10 Hemingway H，Philipson P，Chen R，et al.Evaluating the quality of research into a single prognostic biomarker：a systematic review and meta-analysis of 83 studies of C-reactive protein in stable coronary artery disease.PLoS Med，2010，7（6）：e1000286.

11 Vigili de Kreutzenberg S，Tiengo A，Avogaro A.Cerebrovascular disease in diabetes mellitus：the role of carotid intima-media thickness.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19（9）：667-673.

12 Menon U，Kelley RE.Subcortical ischemic cerebrovascular dementia.Int Rev Neurobiol，2009，84：21-33.

13 Bui QT，Prempeh M，Wilensky RL.Atherosclerotic plaque development.Int J Biochem Cell Biol，2009，41（11）：2109-2113.

14 Stratmann B，Tschoepe D.Atherogenesis and atherothrombosis-focus on diabetes mellitus.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2009，23（3）：291-303.