阿莫西林分散片的穩(wěn)定性研究

劉立軍 岳紅坤 王景翔 崔 婧 荀浩華 高雅芹

1.珠海金鴻藥業(yè)股份有限公司，廣東珠海 519040；2.石家莊學(xué)院化工學(xué)院，河北石家莊 050035

阿莫西林（Amoxicillin）是一種口服有效的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使其細(xì)胞膜破裂、溶解，臨床主要用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染[1]。阿莫西林分散片與其普通片劑比，具有崩解時(shí)限短、藥物溶出快、生物利用度高、不良反應(yīng)少、服用方便等特點(diǎn)，已成為目前研究的熱點(diǎn)，并有產(chǎn)品上市，臨床應(yīng)用較廣泛，目前已被增補(bǔ)為國(guó)家基本藥物[2]；本文通過對(duì)制備的阿莫西林分散片穩(wěn)定性的考察，確定其包裝材料、貯藏條件以及有效期限[3]，并指導(dǎo)該產(chǎn)品的處方及制備工藝改進(jìn)，提高藥品的質(zhì)量可靠性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JA2003N電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀（上海隆拓儀器設(shè)備有限公司）；JB-Ⅱ智能崩解儀（天津光學(xué)儀器廠）；RCZ-1A型溶出試驗(yàn)儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；UV-6100S紫外分光光度計(jì)（上海普美達(dá)儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

阿莫西林對(duì)照品（華北制藥股份有限公司，批號(hào)：10030417，含量99.87%）；阿莫西林分散片（石家莊學(xué)院化工學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心藥物制劑實(shí)驗(yàn)室制備，批號(hào)：11030501，11030502，11030503，規(guī)格 125 mg）；無(wú)水乙醇為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 分散均勻性測(cè)定

取樣品6片，依《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅠA項(xiàng)下方法測(cè)定分散均勻性，以其平均值為測(cè)定結(jié)果；測(cè)定3批樣品，全部崩解并通過二號(hào)篩的時(shí)間分別為95、98、92 s，均符合≤3 min的規(guī)定要求。

2.2 含量測(cè)定

取阿莫西林分散片20片，精密稱定，研細(xì)；精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于阿莫西林125 mg），置于100 mL燒杯中，加水約30 mL，充分?jǐn)嚢枋顾幤啡芙馔耆糜?00 mL容量瓶中，以水15 mL×3洗滌燒杯，洗液均加入容量瓶，再用水稀釋至刻度，搖勻；用0.45 μm微孔濾膜過濾，精密吸取續(xù)濾液5 mL置于50 mL容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。

2.2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 取“2.2.1”中對(duì)照品溶液，于200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，在272 nm處有最大吸收；按處方量配制空白溶液，同法測(cè)定，在此最大波長(zhǎng)處無(wú)吸收，說明輔料無(wú)干擾，故選用272 nm為測(cè)定波長(zhǎng)，見圖1。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密吸取“2.2.1”中對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5、0.8、1.2、1.5、1.8、2.0 mL，分別置于 10 mL 容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，在272 nm處測(cè)定吸光度；以吸光度（A）對(duì)濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 A=2.610 3 C＋0.017 2，r=0.999 9；結(jié)果表明：阿莫西林濃度測(cè)定的線性范圍為 62.5～250.0 μg/mL。

2.2.4 回收率試驗(yàn) 按處方量分別精密稱取3份對(duì)照品80、100、120 mg及相應(yīng)各輔料，置燒杯中，加適量水，超聲處理，濾過，用少量水洗滌，合并濾液加入100 mL容量瓶中，用水稀釋至刻度；吸取5 mL置于50 mL容量瓶中加水稀釋至刻度，在272 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算得平均回收率為100.31%，RSD為1.10%。

2.2.5 含量測(cè)定 取阿莫西林分散片10片，依“2.2.1”項(xiàng)下配制供試品溶液，在272 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另取對(duì)照品溶液，同法測(cè)定，以外標(biāo)法計(jì)算阿莫西林的含量，以C16H19N3O5S計(jì)，標(biāo)示量應(yīng)在90%～110%。測(cè)定3批樣品，其標(biāo)示量分別為98.85%、99.62%、99.43%。

2.3 釋放度的測(cè)定

取3批樣品各6片，依《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄X C第二法測(cè)定[4]，以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，依法操作，分別在5、10、15 min時(shí)取溶液適量，濾過，照“2.2.5”項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算累積釋放度[5-6]，其平均值分別為 98.32、100.12、99.63%，RSD 為 1.93、1.79、1.98%。

2.4 影響因素試驗(yàn)

取實(shí)驗(yàn)室制備的阿莫西林分散片（批號(hào)：11030501），除去包裝后置于潔凈的表面皿中，分別在高溫、高濕和光照條件下進(jìn)行穩(wěn)定性的影響因素試驗(yàn)。于5、10 d取樣測(cè)定，考察其性狀、分散均勻性、標(biāo)示量、釋放度，并與0 d比較，結(jié)果見表1。從表1可知：高溫對(duì)樣品的影響較大，釋放度降低較明顯；樣品的吸濕性較強(qiáng)，但對(duì)光照較穩(wěn)定。提示阿莫西林分散片應(yīng)密封，在陰涼干燥處保存。

2.5 加速試驗(yàn)

取實(shí)驗(yàn)室制備的阿莫西林分散片3個(gè)批號(hào)的樣品，選用雙鋁復(fù)合膜包裝材料模擬上市包裝，置于溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（RH）為（75±5）%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中放置3個(gè)月，分別于1、2、3個(gè)月末取樣測(cè)定，考察其性狀、分散均勻性、標(biāo)示量、釋放度，并與0個(gè)月對(duì)照，結(jié)果見表2。結(jié)果表明：樣品在包裝條件下各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，其穩(wěn)定性良好，預(yù)示有效期限可達(dá)到2年。

表1 影響因素試驗(yàn)結(jié)果（n=3）

表2 加速試驗(yàn)結(jié)果（n=3）

2.6 長(zhǎng)期試驗(yàn)

取實(shí)驗(yàn)室制備的阿莫西林分散片3批，照上市包裝（鋁塑），在溫度（25±2）℃，相對(duì)濕度（60±10）%的條件下放置12個(gè)月。分別于0、3、6、12個(gè)月取樣，檢查樣品的性狀、含量、溶出度以及崩解時(shí)限。結(jié)果見表3。結(jié)果顯示：樣品連續(xù)放置12個(gè)月各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)變化較小，在包裝及儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定性良好。

治安保衛(wèi)處消防大隊(duì)一年以來(lái)嚴(yán)格按照崗位標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)流程規(guī)范隊(duì)員練兵行為，通過一系列的舉措，隊(duì)伍練兵表現(xiàn)更加整齊劃一，人的不安全行為基本為零，訓(xùn)練中多余的動(dòng)作也全部消失，從而減少不必要的時(shí)間浪費(fèi)，全員練兵水平顯著提高。

表3 長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果（n=3）

2.7 有效期的推算

采用經(jīng)典恒溫法進(jìn)行阿莫西林分散片的有效期的推算[7-8]，設(shè)置不同的實(shí)驗(yàn)溫度（T），分別將樣品放入設(shè)定溫度的烘箱中，在設(shè)定的實(shí)驗(yàn)時(shí)間（t）取樣進(jìn)行含量測(cè)定并計(jì)算其標(biāo)示量（A），求出各溫度下藥物在不同時(shí)間標(biāo)示量的變化，結(jié)果見表4；并以logA對(duì)t作圖，見圖2。

表4 樣品在不同溫度及時(shí)間含量測(cè)定結(jié)果

結(jié)果表明：藥物降解為為一級(jí)反應(yīng)，可由直線斜率求出各溫度下的降解速度常數(shù)K。

根據(jù)Arrhenius方程，以logK對(duì)1/t作圖得一直線，如圖3所示，其斜率即為－E/2.303R；若將直線外推至室溫，可求出室溫下的降解速度常數(shù)K25，由K25可求得藥物分解10%所需的時(shí)間t0.9，即有效期。

由上述方法求得K25=4.57×10-6，t0.9=2.63年；可見阿莫西林分散片的有效期可保證2年。

3 討論

3.1 產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及生產(chǎn)環(huán)境問題

在樣品的影響因素實(shí)驗(yàn)中，高溫和高濕條件下性狀變化比較大，而高濕度的影響更為顯著；因樣品的制備采用的是直接壓片法，高溫條件會(huì)使分散片中的水分減少，從而使其表面干裂甚至發(fā)生裂片現(xiàn)象，同時(shí)處方組分有部分氧化變色而發(fā)黃；在高濕度條件下，主藥及在制劑中加入的較大量的崩解劑會(huì)吸濕嚴(yán)重，因此，片劑發(fā)生膨脹進(jìn)而崩塌現(xiàn)象。其他指標(biāo)有一定程度的改變，但尚在規(guī)定范圍。

可見，此產(chǎn)品的儲(chǔ)藏條件為應(yīng)在陰涼干燥處存放，密封并且最好在包裝盒內(nèi)放置干燥劑。同時(shí)在生產(chǎn)過程中其生產(chǎn)環(huán)境及內(nèi)包裝場(chǎng)所應(yīng)嚴(yán)格控制溫濕度。

3.2 有效期內(nèi)上市包裝的可靠性問題

樣品模擬上市包裝所采用的雙鋁材料，對(duì)其進(jìn)行加速試驗(yàn)，測(cè)定其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，說明該制劑的有效期限可初步確定為24個(gè)月。

同時(shí)對(duì)模擬上市包裝的產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣觀察試驗(yàn)，測(cè)定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)變化較小，亦均符合規(guī)定，表明樣品的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，在符合貯藏條件的情況下可以如期儲(chǔ)存。

3.3 有效期推算對(duì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證

本文同時(shí)運(yùn)用經(jīng)典恒溫法對(duì)阿莫西林分散片的有效期進(jìn)行了推算，計(jì)算出其有效期約為32個(gè)月，說明本品的有效期限初步確定為24個(gè)月是可行的，這也從另一方面驗(yàn)證了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信性。

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