HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的表達狀態及其臨床病理意義

詹 陽 梁 鑫 谷玉春 朱 力

首都醫科大學附屬北京婦產醫院病理科，北京 100006

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）是女性生殖器官發病率列居第三位的腫瘤，但病死率卻為首位，其五年生存率僅為25%～30%。目前卵巢上皮性癌治療效果不顯，尋找新的分子靶點，以提高患者生存率仍然是婦科腫瘤學者們亟待解決的問題。HER2/neu/erbB2是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員之一，在許多腫瘤中的過表達和（或）突變，與許多腫瘤發生發展及預后密切相關。以HER2為腫瘤靶向，采用獨立或聯合傳統的藥物治療在乳腺癌、胃癌等已取得了一定的效果[1-2]。針對HER2在卵巢癌中的靶向治療，國外處于小樣本的臨床試驗階段[3-5]。本研究的目的是觀察中國人群大樣本卵巢上皮性癌病例中HER2蛋白過表達狀態，并分析其臨床病理意義，為今后治療提供基礎數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008～2012年我院卵巢上皮性腫瘤病理標本322例，其中，卵巢上皮性癌242例，交界性上皮性腫瘤65例，良性上皮性腫瘤15例。所有患者術前均未接受過放療、化療或激素治療。初次手術方式為卵巢癌分期手術或腫瘤細胞減滅術，并收集相關臨床病理參數。

1.2 標本制作和免疫組化染色

所有標本均用中性福爾馬林固定并石蠟包埋，4 μm厚切片。HER2抗體購自DAKO公司的A0485多抗；雌激素受體（ER，克隆號：1D5）和孕激素受體（PR，克隆號：Y85）購自于GENEMED Biotechnologies公司。ER、PR和HER2的工作濃度分別為 1∶120、1∶100 和 1∶450。 采用免疫組化二步法測定卵巢上皮性腫瘤中HER2、ER和PR的表達情況。

1.3 結果判斷標準

免疫組化中HER2蛋白在全部瘤細胞中均無染色或＜10%瘤細胞染色者結果為0；瘤細胞＞10%細胞膜不完整弱染色者結果為1+；瘤細胞＞10%細胞膜輕度至中度完整染色者結果為2+；瘤細胞＞10%細胞膜完整染色者結果為3+；0～1+為陰性，2+～3+為陽性，即過表達（圖1～4）。 ER 和PR陽性為腫瘤細胞中細胞核著色≥10%。ER和PR任意一種受體陽性為激素受體（hormonal receptor，HR）陽性；ER和PR均陰性，為HR陰性。

1.4 統計學方法

本研究采用SAS 9.1軟件進行統計分析。計數資料采用百分率表示，HER2蛋白在良性、交界、惡性卵巢上皮性腫瘤組織中表達差異及其與臨床病理參數的關系，組間對比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 242例卵巢上皮性癌患者的臨床病理特征與HER2蛋白過表達[n（%）]

2 結果

2.1 臨床病理資料

242例卵巢上皮性癌患者平均年齡為51.6歲，近80%在40～65歲范圍。65例交界性卵巢上皮性腫瘤患者的平均年齡為38.9歲，較惡性腫瘤患者平均年輕10歲。242例卵巢上皮性癌患者的臨床病理資料見表1。

2.2 HER2在卵巢上皮性腫瘤中的表達

HER2在卵巢良性、交界性和惡性的上皮性腫瘤的陽性率分別為 0、21.54%（14/65）以及 16.12%（39/242），在卵巢交界性及惡性中的陽性表達顯著高于良性腫瘤，但交界性和惡性腫瘤間表達差異無統計學意義。卵巢上皮性癌中HER2在激素受體表達、組織學分型和組織學分級中的各組表達率差異有統計學意義；HER2表達與FIGO分期、患者年齡、淋巴結轉移以及腫瘤發生側別無關（表1）。卵巢交界性腫瘤的組織亞型有漿液性腫瘤40例，HER2過表達為11例（27.5%）；黏液性腫瘤22例，其過表達為2例（9.09%）；子宮內膜樣交界性腫瘤為3例，其過表達1例（33.33%）。

2.3 HER2在卵巢透明細胞腺癌中的表達

HER2在卵巢透明細胞腺癌表達較其他組織學分型均高，為 42.11%（16/38）（表1），其患者平均年齡 51.1 歲。透明細胞腺癌FIGO分期分別為Ⅰ期67.5%，Ⅱ期10.0%，Ⅲ期22.5%。卵巢透明細胞腺癌中激素受體陰性占79.5%，16例HER2陽性透明細胞腺癌中HR陰性為75%。

3 討論

卵巢上皮性癌是婦科腫瘤中死亡率居首位的腫瘤，目前各種傳統治療方法效果不明顯，處于“瓶頸”期，需要新的治療途徑來改善患者的長期生存率和清除耐藥腫瘤細胞，因此，個體化靶向治療愈顯重要。

HER2是一種原癌基因，控制細胞增殖和能動性，其突變和擴增已被發現和許多腫瘤相關，如乳腺、卵巢、肺、前列腺和結腸癌[6]。它啟動一系列信號轉導通路（包括MAPK和 PI3K-Akt通路等），介導細胞的增殖、分化、抗凋亡等過程。針對HER2蛋白的藥物主要有抗HER2蛋白抗體、酪氨酸激酶抑制劑和肽疫苗等。針對HER2的腫瘤靶向藥物在卵巢癌中多還處于臨床實驗階段，樣本量不大，部分取得了一定的效果[3-5]。國內HER2在卵巢癌中的表達的大樣本量研究不多，未見其相應藥物治療的報道。了解中國人中HER2過表達狀況，為今后可能的靶向治療提供基礎依據。

近年來國外大宗病例研究HER2在卵巢癌中表達的結果總結，結論不盡相同，范圍為5%～35%[7-12]；而國內的研究結果陽性率多高于這一比例。本研究中HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的表達較低，多數為“1+”，242例卵巢上皮性癌中其過表達率為16.17%，與國外文獻一致。HER2在卵巢癌中表達結果差異大的原因可能與不同實驗室、種族、腫瘤臨床病理分期評定標準、HER2陽性評定標準以及小樣本量等相關；另外，卵巢上皮性癌中各組織亞型間表達的差異，以及樣本量中各型比例的差異可能是導致HER2在卵巢上皮性癌中表達有差異重要原因之一。HER2在卵巢上皮性癌和卵巢交界性腫瘤中均有表達，但由于交界性腫瘤數量少，僅有三種組織學分型，無法進行統計學分析，有待于今后增大樣本量再行分析。

卵巢上皮性癌是由一組異質性腫瘤，目前腫瘤治療主要是取決于腫瘤的分期、分級，而不是組織分型。近年來研究發現不同的組織分型不僅是形態學的差異，從分子遺傳學就有其各自特點，表現不同的生物學行為和預后[13]，所以與之相應的治療方式亦具有差異。本研究中HER2蛋白過表達在常見的四種卵巢上皮性癌組織學亞型（漿液性、黏液性、子宮內膜樣和透明細胞腺癌），以及其他少見上皮性癌中的各組表達差異具有統計學意義。四種常見卵巢上皮性癌中，卵巢子宮內膜樣腺癌表達最低，為5.41%，而透明細胞癌中表達最高，為42.11%。HER2在卵巢上皮性癌各分型表達的差異，一定程度說明了腫瘤發生的分子機制差異，同時也提示了針對HER2蛋白的靶向藥物使用是應該具有選擇性。

卵巢透明細胞腺癌可能起源于宮頸內膜腺上皮或是子宮內膜異位病灶[14]，由于其常伴發子宮內膜異位，高發的化療耐藥和預后差的特殊臨床特征區使其別于其他卵巢上皮性癌。卵巢透明細胞腺癌目前屬Ⅰ型卵巢癌，但較同期漿液性腺癌生存率低，目前關于腫瘤細胞的排列方式、細胞類型、分裂指數、核的分級是否可以做為預后的判斷指標，尚無統一意見。文獻中HER2在卵巢透明細胞腺癌中表達的研究結果也不盡相同，國內還未見相應多量病例的報道。本研究中透明細胞腺癌HER2過表達遠高于其他亞型，HER2的高表達是否提示給透明細胞腺癌這一高耐藥、預后差的腫瘤治療帶來新的契機，有待于進一步研究。本研究中未發現卵巢透明細胞腺癌中HER2蛋白過表達在各項臨床病理參數中的統計學差異，這可能與樣本量不大有關，這將是我們今后研究的一個方向。

HER2蛋白表達與多種腫瘤的不良預后有關[15-18]，文獻中對HER2在卵巢癌的研究結果不一致。本研究結果顯示卵巢上皮性癌中HER2過表達病例中，激素受體表達各組差異有統計學意義，激素受體陰性的比例較高。乳腺癌中HER2與激素受體（ER、PR）的表達對腫瘤的治療和預后都密切相關。卵巢上皮性癌中HER2過表達，同時ER、PR陰性是否和乳腺癌相似，為預后不良的表現還不得而知。同時，本研究結果顯示了HER2過表達與FIGO分期以及淋巴結是否轉移無關。在組織學分級中HER2過表達雖然在各組中差異有統計學意義，但并未表現為組織分化高低與HER2過表達的相關性，而在交界性腫瘤也可見HER2表達，可能是HER2在腫瘤細胞的分化中作用不大，或是由于各組間病例數不均衡造成。以上結果表明就卵巢上皮性癌而言，HER2可能不是影響預后的獨立危險因子。

HER2在各型卵巢上皮性癌中有一定表達，可能成為卵巢上皮性癌潛在的治療靶點，其相關藥物的獨立或聯合用藥可能為其治療帶來契機。卵巢上皮性癌的各組織學分型中HER2表達有差異，透明細胞腺癌高表達將是我們今后研究的重點。

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