孟魯司特對(duì)咳嗽變異性哮喘患者超敏C反應(yīng)蛋白、白介素4和腫瘤壞死因子-α水平的影響及療效觀察

曹奇峰 張宇虹

1.浙江省臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科，浙江臺(tái)州 317523；2.浙江省紹興市人民醫(yī)院干部病房，浙江紹興 312000

咳嗽變異性哮喘是一種不典型哮喘，其主要特征是慢性持續(xù)性咳嗽，易被漏診或誤診[1]?？人宰儺愋韵±硖卣髋c哮喘相同，多種炎癥標(biāo)志物在其發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其中超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素（IL）-4和腫瘤壞死因子（TNF）-α與哮喘的關(guān)系較密切[2-3]。孟魯司特是一種常用的抗白三烯受體的非甾體抗炎藥物，治療咳嗽變異性哮喘具有較好療效，但其對(duì)咳嗽變異性患者血清炎癥標(biāo)志物的影響報(bào)道不多[4]。本研究觀察了孟魯司特對(duì)咳嗽變異性哮喘患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平變化，并進(jìn)行療效及安全性觀察，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年2月～2013年2月在臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）呼吸科門(mén)診治療的咳嗽變異性哮喘患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的 《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前4周內(nèi)使用過(guò)白三烯受體拮抗劑、β-受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素。按隨機(jī)數(shù)字表將患者分為孟魯司特組和對(duì)照組。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡分布和發(fā)病時(shí)間等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員批準(zhǔn)通過(guò)，納入研究前均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

兩組患者均予以沙美特羅/丙酸氟替卡松（葛蘭素制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 μg/250 μg劑型）吸入，1 吸/次，2 次/d。孟魯司特組加用孟魯司特咀嚼片（商品名：順爾寧，杭州默沙東公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg×5 片，批號(hào) 111023）10 mg，1次/d，口服，連用12周。觀察兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平的變化，并進(jìn)行臨床療效及不良反應(yīng)觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平測(cè)定 取晨空腹靜脈血 2～4 mL，3000 r/min低溫離心后取血清，置-70°C 冰箱保存待檢。采用免疫比濁法測(cè)定血漿hs-CRP水平，試劑盒上海申能生物公司提供。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-4和TNF-α水平，試劑盒由深圳晶美生物有限公司提供。

1.3.2 臨床療效評(píng)估[6]痊愈：治療后患者咳嗽癥狀完全緩解，工作和睡眠完全恢復(fù)正常；顯效：治療后患者咳嗽癥狀完全緩解，或偶有咳嗽不需服藥即可緩解，工作和睡眠基本正常；有效：治療后咳嗽癥狀有所改善，但仍需服藥，輕度影響工作和睡眠；無(wú)效：治療后咳嗽癥狀較前無(wú)明顯改善或加重。總有效率包括痊愈率、顯效率和有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平的比較

兩組患者治療前血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平較前均有明顯下降（孟魯司特組治療前后 t=3.16、3.57、2.87，P ＜ 0.01；對(duì)照組治療前后 t=2.27、2.43、1.35，P ＜ 0.05），且孟魯司特組下降的幅度均較對(duì)照組更明顯（t=2.35、2.39、2.15，P ＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-4和腫瘤壞死因子-α水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-4和腫瘤壞死因子-α水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05；hs-CRP：超敏 C 反應(yīng)蛋白；IL-4：白介素-4；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L）IL-4（μg/L） TNF-α（ng/L）孟魯司特組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后34 34 2.02±0.53 0.98±0.25**▲4.21±0.87 1.85±0.35**▲165.15±37.84 89.15±26.05**▲34 34 1.95±0.49 1.52±0.37*4.32±0.98 2.89±0.72*162.94±40.25 120.02±32.16*

2.2 兩組臨床療效比較

治療12周后，孟魯司特組的臨床總有效率（94.12%）明顯高于對(duì)照組（76.47%）（χ2=4.22，P ＜ 0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較（例）

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

對(duì)照組治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)2例（5.88%），均為咽喉部不適；孟魯司特組治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)5例（14.71%），其中咽喉部不適2例，惡心2例、眩暈1例，癥狀均較輕，未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.64，P＞0.05）。

3 討論

迄今哮喘的發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外尚未完全研究清楚，但研究已證實(shí)多種炎癥標(biāo)志物在哮喘發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用[7-8]。hs-CRP是肝細(xì)胞分泌的一種非特異性炎癥標(biāo)志物，在感染、炎癥和免疫反應(yīng)等刺激下水平明顯上升，是一種反映炎癥組織損傷程度的敏感指標(biāo)[9]。IL-4主要由Th1淋巴細(xì)胞分泌，通過(guò)促進(jìn)T和B淋巴細(xì)胞的分化和增殖，提高體內(nèi)免疫球蛋白水平；同時(shí)提高T淋巴細(xì)胞的抗原遞能力，參與體液免疫反應(yīng)[10]。TNF-α是主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的“核心”物質(zhì)，可促進(jìn)其他炎癥因子的分泌，加重呼吸道炎癥反應(yīng)，并能誘發(fā)血小板活化因子的釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)和聚集，從而加重呼吸道炎癥反應(yīng)，誘發(fā)或加重哮喘的發(fā)作[11]。因此，hs-CRP、IL-4和TNF-α等炎癥標(biāo)志物在哮喘的發(fā)病中起重要作用，調(diào)節(jié)哮喘患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平是目前預(yù)防及治療哮喘的一條新途徑[12]。

白三烯是參與氣道慢性炎癥的重要炎癥介質(zhì)，而研究已證實(shí)糖皮質(zhì)激素不能有效抑制體內(nèi)白三烯的合成和釋放[13]。孟魯司特是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，通過(guò)阻斷半胱氨酰白三烯多肽與半胱氨酰白三烯受體的特異性結(jié)合，選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯活性，抑制毛細(xì)血管通透性的增加，抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和促進(jìn)支氣管擴(kuò)張，能抑制氣道局部炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性，達(dá)到預(yù)防和治療哮喘目的[14]。李紅霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘臨床療效確切，起效迅速，可明顯減輕患者咳嗽癥狀，安全性較好，可明顯減少?gòu)?fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)治療12周后，孟魯司特組患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平下降的幅度較對(duì)照組更明顯，且孟魯司特組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

總之，孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘具有較好的療效及安全性，作用與降低hs-CRP、IL-4和TNF-α水平，抑制氣道慢性炎癥密切相關(guān)，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

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