重組人腦利鈉肽治療超高齡慢性心力衰竭急性加重療效觀察

王鴻燕，林朱森，楊俊惠，卞 寧，華 參，朱曉法

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病終末階段出現的一種臨床綜合征。我國對35～74歲城鄉居民共15 518人隨機抽樣調查的結果:心力衰竭患病率為0.9%，按計算我國約有400萬心力衰竭患者;隨著年齡增高，心力衰竭的患病率顯著上升[1]。21世紀，CHF已經成為一個嚴重的公共衛生問題，人口老齡化的加快更使得CHF的診治問題日益突顯。自2001年起美國心臟病學學院(American College of Cardiology，ACC)/美國心臟學會(American Heart Association，AHA)、歐洲心臟病學學會先后將重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)寫入急、慢性心力衰竭的治療指南。本文為觀察rhBNP用于超高齡男性CHF急性加重時的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年2月—2012年2月在海軍總醫院干部病房心血管內科住院治療的超高齡CHF患者25例，全部為男性，年齡82～96(86.28±4.34)歲。根據2005年ACC/AHA心力衰竭指南，冠心病致CHF 17例，高血壓致CHF 8例。CHF急性加重的誘因包括:呼吸道感染18例，陣發性快速心房顫動發作2例，急性心肌梗死2例，停服降壓藥物致血壓明顯增高3例。按美國紐約心臟協會心功能分級均為Ⅲ～Ⅳ級。有明顯瓣膜狹窄、肥厚性或限制型心肌病、縮窄性心包炎、重度肺動脈高壓或心肌炎的患者除外。

1.2 方法 CHF急性加重時首先針對誘因治療，包括抗感染、控制心室率、轉復竇性心律、早期心肌再灌注治療以及口服或靜脈使用降壓藥等。所有患者均常規應用利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物等行抗心力衰竭治療，其中8例長期服用維持劑量地高辛。經常規抗心力衰竭治療，水腫、呼吸困難癥狀未能完全緩解，給予成都諾迪康生物制藥有限公司生產的凍干rhBNP(商品名新活素)，首先以1.5 μg/kg負荷量于1～3 min內靜脈推注，其后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度連續靜脈微量泵入。根據臨床癥狀的改善情況及腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)下降程度，用藥持續 2.5～7 d，總劑量 1.5～4.5 mg。

1.3 療效評估 呼吸困難程度分為平臥位呼吸困難、夜間陣發呼吸困難、半臥位呼吸困難、端坐呼吸困難4個等級。顯效:癥狀消失或基本消失，心功能改善2級或2級以上;有效:癥狀減輕，心功能改善1級;無效:癥狀基本與治療前相同或未達上述標準;死亡[2]。

1.4 觀察指標 用藥前后動態監測血壓、心率、呼吸頻率、尿量等變化，用藥前及用藥后3 d和停藥后2 d監測BNP、左室射血分數、肝功能、腎功能等指標變化，記錄不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件包，所有計量資料以均數±標準差(xˉ±s)表示，治療前后比較采用雙樣本等方差t檢驗。因BNP呈偏態分布，將其轉化為自然對數后呈正態分布，故BNP以對數形式參與分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀變化 CHF急性加重25例中，平臥位呼吸困難8例，陣發性夜間呼吸困難8例，半臥位呼吸困難5例，端坐呼吸困難4例。rhBNP治療2.5～7 d，呼吸困難癥狀明顯好轉、心功能改善2級或2級以上12例;呼吸困難癥狀好轉，心功能改善1級9例;呼吸困難癥狀無變化，心功能無改善2例;死亡2例。顯效率為48%，總有效率84%。死亡病例中，1例為重癥感染致多器官功能衰竭，另1例為廣泛前壁及下壁心肌梗死。

2.2 rhBNP治療前后各項觀測指標的變化

2.2.1 rhBNP治療前后血壓、心率、呼吸頻率、尿量的變化 使用rhBNP的前10 h收縮壓有下降，差異無統計學意義，其后下降趨勢逐漸消失。用藥前后舒張壓無變化。心率、呼吸頻率在rhBNP治療后4 h即有明顯下降(P＜0.01)，其后平穩維持。24 h尿量明顯增加，其中用藥第1天最明顯，其后增加幅度減緩，但與用藥前比較均有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

2.2.2 rhBNP治療前后BNP、左心室射血分數、肝功能、腎功能的變化 25例經rhBNP治療后3 d BNP 降至(517.56±516.19)pg/ml，停藥后2 d BNP 為(455.56±453.31)pg/ml，與治療前比較，差異均有統計學意義(P＜0.01)。rhBNP治療后，左室射血分數增加，與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05)。rhBNP治療前后肝功能及腎功能無明顯變化。

2.3 不良反應 動態監測用藥后血壓變化，有5例在靜脈沖擊使用rhBNP時出現血壓明顯下降;其中4例暫停用藥或放慢靜推速度后血壓逐漸恢復，其后維持靜脈使用rhBNP，血壓平穩;1例因大面積心肌梗死血壓偏低，使用rhBNP后血壓明顯下降而未再繼續使用，此例于發病后第2天死亡。除2例死亡病例無數據外，其余23例在使用rhBNP后未出現肝功能及腎功能的變化。

表1 rhBNP治療前后各項觀測指標的變化(±s)

表1 rhBNP治療前后各項觀測指標的變化(±s)

注:與治療前比較，#P＜0.05，*P＜0.01

指 標 治療前 治療后1 d 治療后3 d 治療后7 d 停藥后2 d尿量(ml) 898.40 ± 213.20 1 162.60 ± 207.10*1 199.30 ± 203.60*1 203.40 ± 200.40*1 200.70 ± 204.70*BNP(pg/ml) 1 565.92± 1517.19 … 517.56± 516.19 … 455.56 ± 453.31 BNP 對數 3.03±0.38 … 2.51±0.45* … 2.46±0.44*左室射血分數(%) 45.16±9.13 … 49.39±3.81# … 51.39±4.01*

3 討論

腦利鈉肽是利鈉肽家族中的一員，1988年由日本學者Sudoh從豬腦分離出來，其廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中以心臟含量最高。當心室負荷或室壁張力增加時迅速刺激BNP基因表達，大量合成BNP分泌入血。BNP是評估左心室功能及其預后最有力的神經激素指標。心力衰竭時，血漿BNP水平升高且與左心室衰竭的嚴重程度密切相關，所以BNP可以作為預測心室功能障礙的敏感特異指標[3]。目前失代償性心力衰竭的治療重點已從增加心輸出量轉向減少左、右心室的壓力和扭轉反射性神經、交感神經系統激活。BNP在失代償性心力衰竭患者能產生利尿、排鈉、擴張血管、降低肺循環及周圍循環的血管阻力、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統及抗利尿激素的作用，從而改善血液動力學。

rhBNP是一種通過重組DNA技術用大腸桿菌生產的無菌凍干制劑，與內源性BNP具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，因此具有相同的作用機制[4]。rhBNP的主要作用有:①通過與血管平滑肌和內皮細胞的鳥苷酸環化酶耦聯的受體結合，促進細胞內環磷酸鳥苷的濃度升高和平滑肌細胞的舒張，擴張全身血管，包括動脈和靜脈，降低心臟前、后負荷。②選擇性擴張冠狀動脈及肺血管，降低冠狀動脈及肺血管阻力，降低心肌耗氧量。rhBNP用藥15 min后，顯著降低肺毛細血管楔壓和平均肺動脈壓，療效優于硝酸甘油，而其改善肺循環血管阻力的作用與硝酸甘油相同[5-6]。③擴張腎小球入球小動脈、抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球濾過率，增加鈉的排泄，產生明顯的利尿排鈉作用，但不影響尿鉀的排泄及肌酐清除率。④拮抗心肌細胞、心肌纖維原細胞和血管平滑肌細胞的內皮素、去甲腎上腺素和醛固酮等過度激活產生的心臟毒性，減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗后葉加壓素及交感神經的保鈉、保水、升高血壓作用。

高齡CHF患者基礎疾病多且病情復雜，當因某些疾病，如感染、心肌缺血、血壓增高、心律失常等導致CHF急性加重時，通常病情兇險，加之患者對藥物的反應差，故致死、致殘率極高。本研究發現，在CHF急性加重的超高齡男性患者中，給予積極針對病因治療及常規利尿、擴血管、減慢心率、抑制心室重塑等抗心力衰竭治療后，呼吸困難仍不能完全緩解者，在使用了rhBNP之后，呼吸困難癥狀明顯好轉12例、好轉9例、無變化2例、死亡2例，顯效率為48%，總有效率84%。這與國內其他學者的研究結果基本一致[7]。rhBNP治療4 h后，心率及呼吸頻率即出現下降，呼吸困難癥狀開始減輕，收縮壓亦表現出下降的趨勢，差異未達到統計學意義;10 h后收縮壓逐漸平穩，舒張壓在用藥前后無變化。用藥第1天尿量增加最為明顯，其后增加幅度逐漸減緩，但與用藥前比較差異有統計學意義。rhBNP治療后，血清BNP水平明顯下降，左室射血分數增加，患者心臟功能得到明顯改善。多個文獻報道，rhBNP的主要不良反應為低血壓，在本研究中也得到同樣的結論。25例中5例發生低血壓反應;其中4例暫停用藥或放慢靜推速度后血壓逐漸恢復，其后維持靜脈使用rhBNP，血壓平穩;1例因大面積心肌梗死自身血壓偏低，使用rhBNP后血壓明顯下降，停藥后此患者血壓略有升高，終因心肌梗死面積過大于發病第2天死亡。該患者死亡與使用rhBNP無關，但仍提示血壓偏低的患者使用rhBNP要格外小心。rhBNP治療前后肝功能及腎功能無變化。本研究未觀察到頭痛、惡心、室性心動過速、血肌酐升高等不良事件，可能與觀察病例數偏少有關。而rhBNP模擬生理過程的作用機制使得它有較好的生理耐受度，并能在停藥后快速從體內排除，減少了不良事件發生和持續的可能。本研究病例數偏少，隨著研究的不斷深入，rhBNP的適應證將會不斷擴大。

綜上所述，rhBNP能明顯改善超高齡心力衰竭患者的血流動力學、呼吸困難癥狀及全身臨床狀況，患者耐受性好，不良反應發生率低，對肝、腎功能無影響，其應該成為急慢性心力衰竭治療領域的一個好的選擇。

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[3]王洪興，張顯峰，佟倩.心衰時利鈉肽的合成及其應用[J].中國實驗診斷學，2012，16(3):507-508.

[4]吳志俊，金瑋，張鳳如，等.利鈉肽家族基因與心血管疾病研究新進展[J].遺傳，2012，34(2):127-133.

[5]Publication Committee for the VMAC Investigators(Vasodilatation in the Management of Acute CHF).Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trial[J].JAMA，2002，287(12):1531-1540.

[6]重組人腦利鈉肽臨床研究協作組.重組人腦利鈉肽和硝酸甘油治療急性失代償性心力衰竭療效和安全性的隨機、開放、平行對照的多中心臨床研究[J].中華心血管病雜志，2006，34(3):222-226.

[7]石兆云.新活素在治療老年性頑固性心力衰竭患者中的療效及安全性分析[J].四川醫學，2013，1(34):102-103.