拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與阿德福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥患者的療效對比

張菊花

（江陰市人民醫(yī)院感染科，江蘇 江陰 214400）

拉米夫定（LAM）可以有效抑制乙肝病毒的不斷復制，阻止肝硬化和肝癌的發(fā)生和發(fā)展，從而提高患者的生活質量和延長壽命[1-2]。但隨著LAM治療時間的延長，YMDD氨基酸序列（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸）中的蛋氨酸（M）被異亮氨酸（I）或纈氨酸（V）替代，其耐藥變異逐年增高，從而影響療效[3]。阿德福韋酯(ADV)是新一代抗乙肝病毒(HBV)藥物，對HBV有較強的抑制作用，可用于治療YMDD耐藥變異的HBV[4-7]。本研究采用ADV單藥治療或LAM和ADV聯(lián)合治療LAM耐藥患者，對比臨床療效，以期指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 我科2007年1月至2008年2月門診及住院的經(jīng)LAM治療后出現(xiàn)YMDD變異的慢性乙肝患者60例，其中，男45例，女15例，年齡20～59歲，平均（35.5±2.4）歲。診斷均符合2005年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的標準。入選標準:①HBeAg、HBsAg均陽性6個月以上；②服用LAM 6個月以上；③經(jīng)實驗室檢查證實患者出現(xiàn)YMDD變異；④HBV DNA水平≥105 copies/ml；⑤血清谷丙轉氨酶(ALT)水平高于正常上限兩倍。排除標準：①存在其他病毒交叉重疊感染；②患者使用了其他抗病毒藥物或免疫調節(jié)劑。采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組（30例）和單藥組（30例），兩組患者的年齡、性別、病情進展及血清HBV DNA水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 聯(lián)合組在原來口服LAM（葛蘭素史克制藥公司）100 mg/d基礎上給予口服ADV（葛蘭素史克制藥公司）10 mg/d。單藥組給予口服ADV（葛蘭素史克制藥公司）10 mg/d。兩組均治療96周。觀察隨訪記錄治療前后肝功能各項指標改變情況及治療中的不良反應事件，對比兩組療效。

1.3 觀察指標 采集治療前和治療24、48、96周時患者的HBV血清標志物和HBV DNA；觀察肝功能、腎功能、血清白蛋白、凝血四項以及藥物的不良反應。

1.4 檢測方法 采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑檢測肝功能；采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海復興實業(yè)公司）；采用ELISA法檢測HBV血清標志物測定（上海科華生物科技有限公司）；采用PCR直接測序法檢測HBV耐藥突變位點（杭州艾康生物科技有限公司）。

1.5 療效評定 病毒性應答：HBV DNA轉陰或HBV DNA水平下降≥2 log10IU/ml。血清學應答：HBeAg轉陰。生化學應答：ALT恢復正常。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料比較采用檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后病毒學和生化學應答變化 聯(lián)合組治療24周后HBV DNA應答率、HBeAg轉換率、ALT復常率比例高于單藥組。治療48周后，聯(lián)合組的HBV DNA應答率、HBeAg轉換率、ALT復常率比例分別為83.3%、40.0%、76.7%，單藥組分別為60.0%、20.0%、50.0%。其中HBV DNA應答率與ALT復常率兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療96周后，兩組差異更加明顯，聯(lián)合組的HBV DNA應答率、HBeAg轉換率、ALT復常率比例分別為93.3%、53.3%、83.3%，遠高于單藥組的66.7%、26.7%、56.7%。聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于單藥組，差異具有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者HBV DNA應答、HBeAg轉陰和ALT復常比較［例(%)］

2.2 治療96周后兩組出現(xiàn)耐藥情況 治療96周后，單藥組有6例患者出現(xiàn)耐藥(均伴有ALT升高，HBV DNA水平反復升高現(xiàn)象)，經(jīng)過檢測3例為rtA181V突變，1例為rtA181T突變，2例為rtN236T突變；而聯(lián)合組未出現(xiàn)耐藥情況。

2.3 不良反應 兩組用藥96周均未發(fā)現(xiàn)明顯藥物不良反應。

3 討論

LAM能夠迅速有效的抑制HBV復制使血清轉氨酶恢復正常，肝組織學得到改善。但是隨著治療時間的延長，耐藥率顯著增加，有研究顯示LAM治療5年后耐藥率高達69%[8]，從而導致治療的失效。發(fā)生LAM耐藥后，突變主要發(fā)生在逆轉錄酶C區(qū)的rtM204I/V/S和B區(qū)的rt180M位點[9]。

ADV是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽。ADV的耐藥發(fā)生率低于拉米夫定，1～5年的耐藥率分別為0%、2%、11%、18%、28%[10]。ADV耐藥后，主要發(fā)生在HBV逆轉錄酶D區(qū)的rtN236T、rtL233V或B區(qū)的rtA181V位點[9]。

我們分別利用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療與阿德福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥的慢乙肝患者。研究結果顯示，ADV+LAM聯(lián)合治療治療24周后HBV DNA應答率、HBeAg轉換率、ALT復常率比例高于單用ADV單藥組。治療48周后，其中HBV DNA應答率與ALT復常率兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療96周后，兩組差異更加明顯，聯(lián)合組的HBV DNA應答率、HBeAg轉換率、ALT復常率遠高于單藥組（P<0.05），聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于單藥組。

理論上ADV與LAM是沒有交叉耐藥位點的，但是在采用單藥治療LAM耐藥患者后，96周的耐藥率達到了20%，為后續(xù)治療帶來了難度。而采用LAM+ADV聯(lián)合治療后，由于沒有交叉耐藥位點，從而提高了耐藥基因屏障，本研究96周后未出現(xiàn)耐藥情況。

綜上所述，應用ADV+LAM聯(lián)合治療LAM耐藥的慢乙肝患者治療后，療效好，耐藥率低，無不良反應發(fā)生，優(yōu)于單用ADV單藥治療，具有較高的臨床應用價值。

[1]鄔振國.拉米夫定治療慢性乙型肝炎的隨機對照研究[J].海南醫(yī)學,2011,22(21):30-31.

[2]姚光弼,朱 玫,馬秀云,等.拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者7年結果總結[J].肝臟,2007,12(2):81-85.

[3]中華醫(yī)學會.慢性乙型肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.

[4]Liaw YF,Leung N,Kao JH,et al.Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2008 update[J].Hepatol Int,2008,2(3):263-283.

[5]Florian B,Mabnaz A,Francesco N,et al.The new EASL guidelines for the management of chronic hepatitis B infection adapted for Swiss physicans[J].Swiss Med Weekly,2010,140(11-12):154-159.

[6]許菊香,徐 勝.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化代償期57例療效觀察[J].海峽藥學,2010,22(12):166-167.

[7]馬秋英,朱志華,李傳威,等.阿德福韋酯治療HbeAg陽性慢性乙型肝炎患者30例臨床觀察[J].海南醫(yī)學,2011,22(7):31-32.

[8]Akima T,Tamano M,Yamagishi H,et al.Surgical treatment of HCC in a patient with lamivudine-resistant hepatitis B cirrhosis with adefovir dipivoxil[J].World J Hepatol,2010,27(8):318-321.

[9]劉海霞,李 娟,朱躍科,等.核苷類似物抗病毒治療失敗的慢性乙型肝炎患者基因型耐藥分析[J].臨床薈萃,2011,26(16):1385-1387.

[10]徐海峰,王永兵.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床觀察[J].實用肝臟病雜志,2010,13(5):372-373.