比卡魯胺的合成

李艷芹 倪旭暉

(杭州民生藥業有限公司，浙江 杭州 310011)

0 前言

比卡魯胺（I，Bicalutamide）是英國捷利康公司開發的一種較新的非甾體類抗雄激素藥物，商品名為康士得（Casodex），其化學名為(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。在臨床上，比卡魯胺被廣泛與一種促黃體激素釋放激素類似物如亮丙瑞林、戈舍瑞林等聯合使用，且非常適用于晚期前列腺癌的聯合治療[1]。其作用特異性強，口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長的半衰期[2]。

文獻報道的比卡魯胺的合成路線主要有三大類。第一類，以溴丙酮為起始原料，經與4-氟苯硫酚縮合、氰化鉀羰基加成、水解成α-羥基酸、再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、氧化而合成[3]。第二類，以2,3-環氧基-2-甲基丙酸甲酯為起始原料，經與4-氟苯硫酚縮合、水解成α-羥基酸、再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、氧化而合成[3]。第三類：以2-甲基丙烯酰氯為起始原料，經與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、碳碳雙鍵氧化成環氧化合物1,2-環氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）、再與 4-氟苯硫酚縮合、氧化而成[4-6]。

圖1 I的合成路線

根據實驗及原料來源綜合分析，我們采用第三類路線合成比卡魯胺，并進行以下工藝改進。（1）環氧化合物II為外購中間體，作為起始原料，經縮合、氧化二步反應即得目標化合物I，合成路線如圖1所示。（2）對文獻[4]的合成工藝進行了優化。在縮合反應這步，原工藝需在低溫、無水、無氧及強堿的苛刻條件下進行，我們改用二甲基甲酰胺為溶劑、四丁基溴化銨為相轉移催化劑、碳酸鉀為縛酸劑，使反應無需控制水分，并可在溫和條件下進行，反應收率明顯提高，更便于工業化生產。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

WRS-1B型數字熔點儀 （溫度未校正）；Nicolet 560型付立葉紅外光譜儀 （溴化鉀壓片法）；Avance DMX500核磁共振波譜儀；Esquire-LC型電噴霧離子阱質譜；Flash EA1112型元素分析儀；DSC Q100 V7.3型差熱掃描儀。

1,2-環氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺、4-氟苯硫酚和間氯過氧化苯甲酸為工業品，其他試劑均為市售分析純。

1.2 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺（III）

在250 mL的三口瓶中，加入1,2-環氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）27.0 g（0.1 mol）、二甲基甲酰胺 100 mL、碳酸鉀 15.0 g、四丁基溴化銨0.5 g和4-氟苯硫酚15.0 g（1.17 mol），攪拌下升溫至60℃～70℃，保溫反應16 h。反應完畢，將反應液傾入500 mL水中，用乙醚提取，合并提取液，用無水硫酸鈉干燥，回收溶媒，殘留物用乙酸乙酯重結晶，即得白色結晶III 35.4 g，收率88.9%。mp 115℃～117℃（文獻：mp 116 ℃～117 ℃[6]）。

TCL檢測：展開劑V（乙酸乙酯）：V（石油醚）=6:1得單一斑點Rf=0.51

1H NMR:(500 MHz,CDCl3)δ=1.546(t,3H)；3.139(d,J=14Hz,1H)；3.691(d,J=14Hz,1H)；4.091(br,1H)；6.878(t,J=8.5Hz,2H)；7.386(m,J=4.5Hz,2H)；7.782(m,J=6.6Hz,2H)；7.974(d,J=0.5Hz,1H)；9.171(br,1H)。

MS:負離子質譜圖中，主要觀測到m/z=397.0離子峰，符合分子的M-H+離子質量;正離子質譜圖中，主要觀測到m/z=399.0離子峰，符合分子的M+H+離子質量。

1.3 比卡魯胺（I）

在1000 mL的三口瓶中加入化合物III 39.8 g（0.10 mol）及二氯甲烷 500 mL，開動攪拌使固體化合物溶解。室溫下緩慢分次加入間氯過氧化苯甲酸 51.2 g（0.25 mol），加畢，室溫下反應 16 h。將反應液依次用飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，回收溶媒，殘留物用乙醇重結晶，得白色結晶I 33.5 g，收率77.9%。mp 193℃～195℃（文獻：mp 191 ℃～193 ℃[6]）。

TCL 檢測：展開劑 V（丙酮）：V（石油醚）=4:5得單一斑點Rf=0.41

元素分析（%）：C18H14F4N2O4S實測值（計算值）C，49.54 （50.19）；H，3.199 （3.252）；N，6.531 （6.506）.IR：3581（-OH）,3338(酰胺-NH),3114(酰胺-C=O),3051(=CH);2990(甲基亞甲基 CH);2230(Ar-CN);1690(酰胺-C=O);1612，1592，1517(Ar的 C=C);1431，1380 （甲基與亞甲基的-CH）；1328,1140（-SO2-）;1291(Ar-F)cm-1。

1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ=1.4308(s,3H),3.74(d,J=14.8Hz,1H),

3.97(d,J=14.8Hz,1H),6.425(s,1H),7.39(t,J=8.7Hz,2H),7.96(m,J=4.6Hz,2H),

8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.24(m,J=3.3Hz,1H);8.45(d,J=1.3Hz,1H),10.401(s,1H)。

13C NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ:27.622,63.947,73.603,102.441,116.279,116.422,116.603,117.977,118.016,121.896,123.334,124.070,131.804,131.882,132.028;136.633,137.618；143.627；164.334；166.340；174.190。

MS:負離子質譜圖中，主要觀測到m/z=429.2離子峰，符合分子的M-H+離子質量;正離子質譜圖中，主要觀測到m/z=453.2離子峰，符合分子的M+Na+離子質量。

2 結果與討論

2.1 合成工藝改進

比卡魯胺的合成路線如圖1所示。將1,2-環氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）與4-氟苯硫酚縮合制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺（III），再用間氯過氧化苯甲酸氧化制得比卡魯胺（1）。作者對其中間體III的合成工藝進行了改進。原工藝需在低溫、無水、無氧及強堿的苛刻條件下進行，作者改用二甲基甲酰胺為溶劑、四丁基溴化銨為相轉移催化劑、碳酸鉀為縛酸劑，使反應無需控制水分，并可在溫和條件下進行，反應收率由文獻的67.8%提高到88.9%，更便于工業化生產。

2.2 結構表征

通過紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質譜、元素分析、證實，所合成產品的結構與比卡魯胺的分子結構一致。

文獻報道[7]比卡魯胺有兩種晶型，晶型I和晶型II，晶型I具有藥理作用，差熱分析結果表明，產品在194℃處有明顯的熔融點。與USP標準品的熔點一致。

文獻報道[7]，晶型I的X-射線粉末衍射圖中顯示其特征峰為 2θ=12.42°、24.84°及 23.95°，而晶型 II的特征峰 2θ=16.21°、25.85°及 25.60°。 對所合成的產品進行X-射線粉末衍射分析，顯示其特征峰為 2θ=12.2°、24.9°及 23.9°。同樣表明產品為具有晶型I的比卡魯胺。

3 結論

以1,2-環氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）為原料與4-氟苯硫酚1縮合制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺（III），再用間氯過氧化苯甲酸氧化制得比卡魯胺 （1）。采用加入相轉移催化劑的方法，改進縮合反應（中間體III）的生產工藝。反應無須控制水分，中間體III收率提高到88.9%。該方法操作簡單、反應條件溫和、產率高，為制備比卡魯胺提供了一條新途徑。

[1]Sepp-Loreno L,Slovin S.Prostate cancer:therapeutic patent review[J].Exp Opin Ther Patents,2000,10(12):1833-1842.

[2]Thurlow R J.Treatmentoptionsforbenign prostatic hyperplash[J].Emerging Drugs,1998,3(1):225-246.

[3]Macclesfield T H.Amide derivatives：EP，0100172 [P],1984-02-08.

[4] 劉雅茹，馮雪松，孟繁浩，等．抗雄激素藥物比卡魯胺的合成[J]．中國醫科大學學報，2005,34(6):518-519.

[5]Tetsuya S,Tadashi K,Kiyoshi S,et al.Method for producing bicalutamide： WO，2005037777A1[P],2005-04-28.

[6]Tucker H,Crook J W,Chesterson G J.Synthesis and structure -activity relationships of 3 -substituted derivatives of 2-hydroxy propionanilides [J].J Med Chem,1988,31(5):954-959.

[7] 季華，樂園，等．抗雄激素藥物比卡魯胺的合成[J]．北京化工大學學報，2008,35(4):14-17.