N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法研究進展

孫 建胡惟孝單 尚

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310032;2.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310032）

1 引言

5-氟尿嘧啶（5-Fu）及其衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域一直是人們研究的熱點。近20年來大量的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在對5-氟尿嘧啶N-1和N-3位的修飾，并且產(chǎn)生了許多具有生理活性的試劑[1-20]。 其中，5-氟尿嘧啶-異噁唑啉/異噁唑/三唑雙雜環(huán)化合物頻繁的被報道具有潛在的抗菌、抗病毒以及抗癌活性[1-3]。例如，5-氟尿嘧啶N-1位連接的三唑多雜環(huán)化合物1被報道具有抗菌活性[1]，三唑化合物2被報道具有潛在的抗HIV活性[2]。

這些雙雜環(huán)核苷類似物均可由N1炔丙基或烯丙基取代的-5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到。例如，雙雜環(huán)核苷類似物 3[4]， 4[5]和 5[2]的合成（Sheme 1）。

同理，N3-異噁唑啉/異噁唑/三唑取代的雙雜環(huán)-5-氟尿嘧啶衍生物也可由相應(yīng)的N3-炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到。由于這些雙雜環(huán)化合物潛在的生理及藥物應(yīng)用價值，因此設(shè)計一種通用有效的合成N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法顯得尤為重要。

2 N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法

2.1 直接取代合成法

文獻中報道的直接合成N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法主要有以下5種：

(1)在5-氟尿嘧啶與溴丙烯的DMSO混合溶液中，以K2CO3作堿，以NaI作催化劑通過加熱反應(yīng)得到[6](Scheme 2)：

在此反應(yīng)條件下 (DMSO作反應(yīng)溶劑，K2CO3作堿時)，當(dāng)使用的烷基化試劑為不活潑的鹵代烴時反應(yīng)產(chǎn)物以N3烷基化產(chǎn)物為主；當(dāng)使用的鹵代烴為活潑鹵代烴時反應(yīng)產(chǎn)物則以N1烷基化產(chǎn)物為主。此法的主要缺點是產(chǎn)率低，由于使用了DMSO作為反應(yīng)溶劑造成了后處理困難。

(2)以K2CO3作堿，通過5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中室溫反應(yīng)制備[7](Scheme 3)：

與(1)中所描述的方法相類似，5-Fu首先要與K2CO3作用生成糊狀物，但是反應(yīng)所需的時間遠較前者長，生成鉀鹽的過程通常需要在室溫條件下經(jīng)過數(shù)天的攪拌才能完成。雖然單烯丙基取代產(chǎn)物和雙烯丙基取代產(chǎn)物的總產(chǎn)率達到了73.9%，但是，其中只有32.4%為單烯丙基取代產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物中單雙烯丙基取代產(chǎn)物的摩爾比值隨K2CO3及溴丙烯用量而不斷發(fā)生變化（Table 1）。

Table 1 產(chǎn)物中N1,N3-雙烯丙基取代產(chǎn)物與N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的摩爾比

(3)以NaH作堿，通過5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中攪拌反應(yīng)制備[8](Scheme 4)：

通常認為5-氟尿嘧啶的N1上的H遠較N3位上的H活潑，所以N1，N3-二烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是以NaH做堿制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶時的唯一副產(chǎn)物，抑制副反應(yīng)的關(guān)鍵是控制反應(yīng)溫度(Table 2)：

Table 2.NaH作堿時,溫度對5-氟尿嘧啶與溴丙烯反應(yīng)結(jié)果的影響

(4)以Pd(PPh3)4/dppf作混合催化劑，催化5-氟尿嘧啶與3-乙氧基丙烯反應(yīng)制備N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶[9](Scheme 5)：

此法雖然是一種制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的新方法，但是產(chǎn)率僅有52%，且反應(yīng)中所用的催化劑不易制備，限制了它的應(yīng)用。

(5)另外一種新的用于制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法是以TsIm作催化劑催化5-氟尿嘧啶與烯丙醇反應(yīng)制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶[10](Scheme 6)：

該反應(yīng)的產(chǎn)率只有54%，后處理困難,同時TsIm不易購得,進一步應(yīng)用受到了限制.

文獻中報道的通過直接取代的方式制備N1-炔丙基-5-氟尿嘧啶的方法有以下兩種:

(1)以NaH作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應(yīng)制備[1](Scheme 7)：

(2)以K2CO3作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應(yīng)制備[2](Scheme 8)：

以上兩種制備N1-單烯丙基或炔丙基取代-5-氟尿嘧啶的產(chǎn)率分別為73%[1]和52%[2]且均具有操作簡單，后處理方便的特點，是合成該類化合物的一種比較理想的方法。

2.2 間接取代合成法

5-氟尿嘧啶直接烷基化的結(jié)果是產(chǎn)生N-1或者是N-3烷基化的產(chǎn)物，也可能是雙烷基化產(chǎn)物，這主要取決與反應(yīng)底物以及反應(yīng)條件的不同。Michel等利用4-位S原子取代的5-氟尿嘧啶，經(jīng)S原子烷基化、N1烷基化以及 HCl和CH3OH脫保護等步驟間接合成了N1炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶[11](Scheme 9)。

2.3 N保護法制備炔丙基/烯丙基-5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶嘧啶衍生物合成過程中常用的N保護基包括苯甲酰基[20,21]、三氯乙氧甲酰基[3]、芐氧甲酰基[12]、芐基[22]和二苯甲基[23]等。但是，大多數(shù)保護基都存在保護和脫保護困難等問題。

Nagase等[12]報道了一種利用芐氧甲酰基作為N保護基制備N1或N3烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的方法 (Scheme 10)。

3 結(jié)束語

N1-炔丙基或烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是一種重要的藥物合成中間體，文獻中報道的也比較多（N3-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶也有文獻報道），近年來其在有機合成中的應(yīng)用也越來越廣泛。但是，文獻中并未報道過有關(guān)N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法，鑒于此類化合物的重要應(yīng)用，因此開發(fā)一種新的、有效的合成N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法是很有價值的。

[1]Wael A,El-Sayeda,Adel A H,et al.Copper-catalyzed Synthesis and Antimicrob ial Activity of Disubsti tuted 1,2,3-Triazoles Starting from 1-Propargyluracils and Ethyl(4-Azido-1,2,3-trihydroxybutyl)furan-3-carboxylate[J].Zeitschrift fuer Naturforschung,B:A Journal of Chemistry Science.2010,65:57-66.

[2]Lazrek H B,Taourirte M,Oulih T,et al.Synthesis and Anti-Hiv Activity of New Modified 1,2,3-Triazole Acyclonucleosides.Nucleosides&Nucleotides&Nucleic Acids[J].2001,20:1949-1960.

[3]Shionogi.5-Halouracils:JP,570322271[P],1982-02-20.

[4]Giovanni R,Daniela I,Anna P,et al.Synthesis and biologicalevaluation ofphosphonated dihydroisoxazole nucleosides[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry.2006,14:3818–3824.

[5]C Ugo,G Filippo,I Daniela,et al.Diastereoselective synthesis of homo-N,O-nucleosides[J].Tetrahedron,2004,60:441-448.

[6]Baker B R,Jackson G D F.Nonclassical Antimetabolities XXIV[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,1965,54:1758-1762.

[7]Nitya G K,Scott A S.N-Alkylated Derivatives of 5-Fluorouracil[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,1982,71:935-938.

[8]楊聯(lián)明,鄭國秀.自由基官能團化聚合合成主鏈掛嘧啶堿基的聚合物[J].功能高分子學(xué)報,1996,9:90-96.

[9]Franck A,Steven P N,Raymond F S,et al.Efficient synthesis of various acycloalkenyl derivatives of pyrimidine using cross-metathesis and Pd(0)methodologies[J].Tetrahedron,2005,61:537-544.

[10]Mohammad Navid Soltani Rad,Ali Khalafi-Nezhad,Somayeh Behrouz Mohammad Ali Faghihi,et al.One-pot synthesis of N-alkyl purine and pyrimidine derivatives from alcohols using TsIm:a rapid entry into carboacyclic nucleoside synthesis[J].Tetrahedron,2008,64:1778-1785.

[11]MichelG,KjellU.RegioselectiveN-Alkylationin5-Fluorouracil[J].Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic Chemistry and Biochemistry.1979,B33:515-18.

[12]T Nagase,K Seike,K Shiraishi,et al.Application of the[[(benzyloxy)carbonyl]oxy]methyl moiety to a protective group of 5-Fluorouracil.Selective alkylation of amide nitrogen of the uracil ring[J].Chemistry letters,1988,1381-1384.

[13]David R A,Alan S F B,Fergusona R,et al.Heterocyclic Nucleosede Analogues by Cycloaddition Reactions of 1-Vinylthymine with 1,3-Depoles[J].Nucleosides&Nucleotides,1998,17:1053-1075.

[14]Michel G,Kjell U.Regioselective N-Alkylation in 5-Fluorouracil[J].Acata Chemica Scandinavica B,1979,33:515-518.

[15]Tourirte M,Oulih T,Lazrek H B,et al.Synthesis of 30-Deoxy-30-[4-(pyrimidin-1-yl)methyl-1,2,3-triazol-1-yl]thymidine via 1,3-Dipolar Cycloaddition[J].Nucleosides&Nucleotides&Nucleic Acids.2003,22:1985–1993.

[16]Tetsuji K,Kazuo K,Mineharu H,et al.Studies on the Synthesis of Chemotherapeutics.10.Synthesis and Antitumor Activity of N-Acyl-and N-(Alkoxycarbonyl)-5-fluorouracil derivatives[J].Journal of Medicine Chemistry,1980,23,1324-1329.[17]Tetsuji K,Kazuo K,Mineharu H,et AL.Studies on the Synthesis of Chemotherapeutics1.Synthesis and Antitumor Activity of N-Phthalidyl-5-fluorouracil derivatives[J].Journal of Medicine Chemistry,1982,25,1219-1222.

[18]Ugo C,Daniela I,Anna P,et al.Synthesis of pyrimidinecontaining 3-aminobutenolides[J].Tetrahedron,2004,60:6593–6596.

[19]Ugo C,Maria G S,Lia C,et al.Enantioselective synthesis of homocarbocyclic-2'-oxo-3'-azanucleosides[J].Tetrahedron.2006,62:1171–1181.

[20]Helene M L,Dominique D,Gilles L,et al.Preparation of benzylpyrimidines for use as thymidine monophosphate Kines(TMPK)inhibitors：WO,2006048336[P].2005.

[21]Lee Y S,Kim B H.Heterocyclic Nucleoside Analogues:Design and Synthesis of Antiviral,Modified Nucleosides Containing Isoxazole Heterocycles[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,12:1395–1397.

[22]Sanyal U,Chakraborti S K.On the Alkylation of 5-Fluorouracil-some recent findings[J].India Synthetic communications,1982,12:1047-1054.

[23]Wu Fan,Musole G,Buhendwa D F,et al.Benzhydryl as an Efficient Selective Nitrogen Protecting Group for Uracils[J].Journal of Organic Chemistry,2004,69:9307-9309.