兩種新輔助化療方案輔助治療86例局部晚期宮頸癌的療效觀察

楊琳琳，楊宏英，楊謝蘭，張紅平，王曉莉

（昆明醫科大學第三附屬醫院／云南省腫瘤醫院婦瘤科，云南昆明 650118）

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率居女性惡性腫瘤的第2位。對于腫瘤直徑超過4cm的Ⅰb2～Ⅱb期局部晚期患者，在手術或放療前需給予一定療程的化療，以縮小腫瘤體積，降低分期，提高手術切除率，減少高危因素，人們將其稱為新輔助化療。本研究對術前接受全身靜脈化療或股動脈插管介入化療的86例宮頸癌患者的臨床療效進行比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院婦瘤科2003年2月至2010年6月收治的行術前化療的86例Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者的臨床、病理資料。按化療途徑將其分為靜脈組及動脈插管組。靜脈組為接受全身靜脈化療者，共44例，其中，鱗癌32例，腺癌12例；Ⅰb2期13例，Ⅱa期24例，Ⅱb期7例；動脈插管組為接受股動脈插管化療者，共42例，其中，鱗癌31例，腺癌11例；Ⅰb2期11例，Ⅱa期26例，Ⅱb期5例。兩組患者均經宮頸活體組織病理學檢查確診為宮頸浸潤癌，治療前由2名婦科主治醫生進行盆腔檢查，并結合盆、腹腔CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查結果確定診斷。

1.2 治療方法 動脈插管組患者采用“順鉑（60mg）＋氟脲苷（500mg）＋亞葉酸鈣（300mg）＋多柔比星（30mg）”化療方案，采用Seldinger插管技術從一側股動脈穿刺插管至對側髂內動脈，造影顯示盆腔血供后選擇進入對側子宮動脈，在30min內緩慢注入化療藥物總劑量的1／2，以明膠海綿栓塞，然后將導管頭退至同側髂內動脈開口處，注入剩余1／2的化療藥物。拔管后壓迫止血20min，用沙袋加壓包扎，操作側肢體制動24h，密切觀察下肢血液循環及足背動脈搏動情況，監測患者化療不良反應。術后給予水化、抗感染、止吐、保肝等對癥治療，化療14～21d。靜脈組采用“紫杉醇（175mg／m2）＋順鉑（75mg／m2）”方案行全身靜脈化療1～2個療程。兩組患者化療后行盆腔復查，當腫瘤縮小達完全緩解或部分緩解，宮旁浸潤改善明顯時，行廣泛全子宮切除＋雙側盆腔淋巴結清掃術；老年患者行廣泛全子宮雙附件切除術＋雙側盆腔淋巴結清掃；如化療效果不佳或腫瘤進展，則直接行放療；存在術后淋巴結轉移、深肌層受累、子宮旁浸潤、陰道切緣陽性，脈管癌栓的患者，術后行補充放療。

1.3 療效評價 （1）患者于輔助化療前及化療后2周左右分別行CT或MRI檢查，觀察宮頸腫瘤最大橫徑與縱徑的變化，以二者的乘積衡量腫瘤化療的近期療效，評價參考WHO關于實體腫瘤客觀療效的評定標準。完全緩解（complete remission，CR）為病灶完全消退；部分緩解（partial remission，PR）為腫塊縮小50%以上；無變化（no change，NC）指腫塊縮小不到50%或增大不到25%；疾病進展（progression disease，PD）指腫瘤體積增大到25%以上或出現新的病灶，近期有效率=（CR＋PR）／（CR＋PR＋NC＋PD）。（2）按照 WHO關于抗腫瘤藥物的毒性反應分度標準，將化療不良反應分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。（3）術后復發危險因素（病理）包括：陰道切緣陽性、深肌層受累、淋巴結轉移、脈管癌栓轉移。（4）生存及無瘤生存情況。

1.4 隨訪 所有患者定期隨訪，隨訪方式為電話、門診、住院復查等，隨訪時間起始于患者來本院就診時間。隨訪內容包括婦科檢查，陰道頂細胞學檢查，盆腔B超、CT、MRI檢查及胸部X線攝片等。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，率的比較采用Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 化療效果的比較 治療后，兩組患者均達到明顯的近期臨床緩解，動脈插管組患者的療效優于靜脈組，但兩組患者的總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者近期化療效果的比較

2.2 化療毒性反應的比較 兩組患者發生的胃腸道反應均在Ⅲ度及以下，骨髓抑制和肝、腎功能損害均在Ⅱ度及以下。兩組發生Ⅲ度胃腸道反應的患者所占百分比以及發生Ⅱ度肝、腎功能損害的患者所占百分比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；動脈插管組發生Ⅱ度骨髓抑制的患者所占百分比明顯低于靜脈組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者化療不良反應的比較

2.3 術后復發危險因素的比較 動脈插管組患者深肌層受累和脈管癌栓的發生率明顯低于靜脈組（P＜0.05），但其淋巴結轉移的發生率卻明顯高于靜脈組（P＜0.05），兩組患者術后均無陰道切緣陽性發生，見表3。

表3 兩組患者術后復發危險因素的比較（n）

2.4 后生存及無瘤生存情況的比較 術后1年，動脈插管組和靜脈組均無患者死亡，但動脈插管組有6例出現復發或轉移，復發或轉移的發生率明顯高于靜脈組（P＜0.05）。動脈插管組2年內死亡4例，靜脈組無死亡病例發生，動脈插管組患者的病死率明顯高于靜脈組（P＜0.05）。動脈插管組2年內復發或轉移12例，靜脈組2年內復發或轉移2例，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組術后生存及無瘤生存的比較（n）

3 討 論

新輔助化療是指腫瘤患者進行手術或放療前接受的一定療程的化療，適用對象大多數為局部晚期宮頸癌［1］，尤其是Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者，其目的是縮小腫瘤體積，降低分期，提高手術切除率，減少高危因素［2-3］。局部晚期宮頸癌是一組具有預后不良因素的高危宮頸癌，是局部腫瘤直徑大于4cm的巨塊型宮頸癌，其5年生存率約為50%。目前，新輔助化療尚無統一的最佳方案，給藥途徑包括靜脈和動脈給藥。對于局部晚期宮頸癌患者，推薦采用以鉑類為基礎的聯合方案作為其新輔助化療方案。

“順鉑＋氟脲苷＋亞葉酸鈣＋多柔比星”方案在國內宮頸癌的介入治療中未見報道。順鉑屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制腫瘤細胞DNA的復制過程，并損傷細胞膜結構，有較強的廣譜抗腫瘤作用。氟脲苷是氟尿嘧啶的后體或衍生物，為細胞增殖周期特異性藥物，較氟尿嘧啶毒性小、療效高。亞葉酸鈣本身不是抗腫瘤藥物，但可作為生物增效調節劑而增加氟尿嘧啶的抗腫瘤活性，通過加強對胸苷酸合成酶的抑制［4］，增強氟脲苷的抗腫瘤作用。多柔比星是一種抗腫瘤抗生素，可抑制腫瘤細胞RNA和DNA的合成，也屬周期非特異性藥物，對處于不同生長周期的腫瘤細胞都有殺傷作用，與氟脲苷、順鉑等藥物聯合，有協同作用。

本研究采用的2種化療方案均有明顯的近期臨床緩解作用，動脈插管組患者的總有效率為88.10%，靜脈組患者的總有效率為79.55%，2種方案均優于孫光偉等［5］報道的化療方案（動脈插管組總有效率為70.3%，靜脈組總有效率為64.7%）；但靜脈組患者的總有效率略低于國外學者的報道［6-7］。從近期臨床緩解情況來看，“順鉑＋氟脲苷＋亞葉酸鈣＋多柔比星”動脈化療方案優于“紫杉醇＋順鉑”靜脈化療方案，但二者的差異無統計學意義。

兩組患者的胃腸道反應均在Ⅲ度及以下，骨髓抑制和肝、腎功能損害均在Ⅱ度及以下，動脈插管組發生Ⅱ度骨髓抑制的患者所占百分比明顯低于靜脈組（P＜0.05）。經對癥、支持治療后，兩組宮頸癌患者均能耐受化療不良反應，接受下一步手術治療。動脈插管組患者化療不良反應較靜脈組輕，可能是因為經股動脈插管介入化療藥物不經肝臟代謝，而是直接經病變部位的細胞膜吸收入血液系統，減少其在外周血液循環中的代謝，使患者的毒性反應減輕。

Cormio等［8］認為，由于新輔助化療的化療方案和途徑不同，臨床療效存在較大差異。本研究中，動脈插管組在腫瘤復發危險因素（深肌層受累和脈管癌栓發生率）方面明顯低于靜脈組，其原因可能在于，動脈插管化療提高了腫瘤局部的藥物濃度，同時還避免了化療藥物經肝、腎代謝的首過效應。淋巴結轉移是目前公認的宮頸癌最重要的預后影響因素［9］，Chen等［9］研究發現，與單純手術比較，動脈栓塞化療可減少淋巴轉移，減少宮旁浸潤和陰道切緣陽性，提高患者5年生存率。徐曉武［10］提出，動脈化療可以減少淋巴結、脈管內的亞臨床轉移病灶，降低影響宮頸癌預后的病理因素（如淋巴結轉移、子宮旁浸潤等）。但本研究提示，與靜脈化療相比，雖然動脈化療能減少深肌層受累和脈管癌栓的發生，但并不能有效減少淋巴結轉移，反而有促使腫瘤細胞經淋巴結遠處轉移的趨勢。其原因可能與介入手術的操作密切相關，由于介入手術的刺激，宮頸局部的側支循環快速重建，同時，殘留腫瘤細胞可能產生抗藥性，并經側支循環快速侵襲和轉移［11］。曲思嬈等［12］對120例宮頸癌患者的研究發現靜脈化療組患者術后淋巴結轉移率為10%，低于同步放、化療組，顯著低于單純放療組。本研究中，靜脈組患者術后1年、2年的生存率和無瘤生存率均優于動脈插管組，尤其在術后2年，動脈插管組患者死亡4例，靜脈組無死亡病例發生；動脈插管組患者復發或轉移12例，靜脈組僅2例，差異有統計學意義（P＜0.05），從而證實了靜脈化療在減少淋巴結轉移方面的優越性。

綜上所述，新輔助化療能夠明顯縮小局部晚期宮頸癌的瘤體大小，降低分期，提高手術切除率。動脈介入化療具有不良反應輕的明顯優勢，靜脈化療在抑制腫瘤細胞經淋巴結遠處轉移和提高患者中、長期生存率方面的優勢明顯。但因樣本量和時間的限制，采用這2種化療方案治療的患者的5年生存率和無瘤生存率還有待今后大樣本的長期隨訪。鑒于動脈插管化療相較于靜脈化療有增加腫瘤細胞經淋巴結遠處轉移的趨勢，有必要對動脈插管化療的操作及化療藥物的應用展開進一步研究。從患者預后效果考慮，目前對局部晚期宮頸癌患者行新輔助化療時，應該盡量采用靜脈化療。

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