納美芬對腦腫瘤術后患者血漿皮質醇、促腎上腺皮質激素及葡萄糖水平的影響

鄧民強，田仁副，潘 柯，周 晗，姜清泉，向 飛

（湖北省恩施州中心醫院神經外科，湖北恩施 445000）

腦腫瘤的手術治療為有創治療，通常在術后引發強烈的應激反應，過強的應激反應對患者康復不利［1］。因此，降低手術后患者的應激水平對其康復和預后起著重要作用。目前臨床常用阿片類受體拮抗劑來降低術后患者的應激水平，這類藥物能降低阿片肽所導致的繼發性顱腦損傷，在腦保護方面起著積極作用［2-3］。筆者以接受顱腦腫瘤切除術患者為研究對象，探討新一代阿片受體拮抗劑——鹽酸納美芬對術后患者應激狀態、神經功能改善及預后的作用，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年4月至2011年6月在本科住院接受腦腫瘤手術的185例患者，經病理檢查，其中，垂體瘤58例（侵襲性38例，非侵襲性20例），顱咽管瘤22例，膠質瘤55例，腦膜瘤32例，肺癌腦轉移瘤18例。選擇同期入院尚未接受顱內手術的44例腦腫瘤患者作為對照。上述患者均經頭顱CT和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確診。

1.2 入選標準 （1）年齡在16周歲以上；（2）無既往開顱手術史；（3）3個月內隨訪無再次行開顱手術；（4）術后隨訪無癲癇發作；（5）無危及生命的心血管疾病，收縮壓不超過120mm Hg或舒張壓不超過90mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）；（6）術后未使用阿片肽類或阿片肽類受體拮抗藥。

1.3 分組及治療方案 將上述接受腦腫瘤手術的185例患者作為治療組，按治療方案再分為常規治療組（n=90）及納美芬治療組（n=95），44例尚未接受顱內手術的患者為對照組，3組患者的年齡、性別組成、腫瘤病理類型、基礎血糖水平差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有入選對象均嚴格規范用藥。常規治療組患者術后接受常規抗感染、營養神經及對癥治療；納美芬治療組患者在常規治療的基礎上，從術后第1天開始靜脈滴注鹽酸納美芬（靈寶市豫西藥業有限責任公司）8μg·kg-1·d-1，持續6d。

1.4 指標檢測 抽取對照組患者清晨空腹血；常規治療組與納美芬治療組患者均于術后納美芬治療前（d0），納美芬治療第2天（d2）、第4天（d4）、第6天（d6）時抽取空腹血。血液標本經抗凝處理，離心10min（離心半徑8cm，4 000r／min）。采用Roche 6000全自動生化分析儀，用葡萄糖氧化酶-過氧化物酶（glucose oxidase-peroxidase，GOD-POD）法檢測血漿葡萄糖（檢測試劑為Roche公司配套試劑）；采用酶放大化學發光法檢測血漿皮質醇及促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），檢測試劑盒為美國DPC公司產品，所有檢測均嚴格按試劑盒說明書進行操作，檢測過程未出現異常。

1.5 療效評價 常規治療組與納美芬治療組患者于術后第3、5、7、14、60天采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分及Barthel指數評分進行神經功能評估，Barthel指數評分與術前相同或不低于60分認定為神經功能改善。患者術后有效隨訪90d，第90天采用卡氏身體功能狀態（Karnofsky′s performance status，KPS）評分進行遠期療效評價，KPS評分不低于70分為具有較好的自理能力。

1.6 統計學處理 采用SPSS11.5軟件進行統計學分析，經正態分布檢驗，符合正態分布的計量資料以表示，計量資料用單側t檢驗，計數資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者術后血漿皮質醇、ACTH及葡萄糖檢測結果的比較在d0、d2、d4、d6時間點，常規治療組患者的血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖濃度均明顯高于對照組（P＜0.05）；納美芬治療組患者血漿皮質醇、葡萄糖濃度在d6時間點與對照組的差異無統計學意義（P＞0.05），其余時間點上述3項指標均明顯高于對照組（P＜0.05）。d0時間點，常規治療組與納美芬治療組患者上述指標間的差異無統計學意義（P＞0.05）；在d2、d4、d6時間點，納美芬治療組患者的血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖濃度均顯著低于常規治療組（P＜0.05）。見表1。

2.2 患者術后GCS評分的比較 為了評價患者術后的神經功能改善情況，術后第3、5、7、14、60天對常規治療組及納美芬治療組患者進行GCS評分［4］，并統計兩組患者的GCS得分，見表2。以第3天GCS評分結果為基數，分析患者意識狀態的改善情況，納美芬治療組患者累計意識等級上升情況明顯優于常規治療組（P＜0.05），見表3。

表1 術后各組患者血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖濃度的比較

表2 術后常規治療組及納美芬治療組患者GCS評分的比較（n）

表3 術后常規治療組及納美芬治療組患者累計意識等級上升情況的比較（GCS評分，n）

2.3 患者術后神經功能改善情況的比較 根據Barthel指數評分結果，術后納美芬治療組患者神經功能的改善情況均優于常規治療組。在術后第14天和術后第60天，納美芬治療組患者神經功能的改善尤為明顯，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.4 患者術后遠期預后的評價 隨訪患者90d后，73.68%（70／95）的納美芬治療組患者KPS評分不低于70分，而常規治療組患者為54.44%（49／90），納美芬治療組患者的遠期預后顯著優于常規治療組（P＜0.05）。

3 討 論

應激或應激反應是機體對環境中有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創傷、恐懼等作出的一系列生理功能反應［5］，以交感神經-腎上腺髓質系統興奮和下丘腦-垂體-腎上腺皮質分泌增多為主。手術是一種創傷性刺激，術后一段時間內患者會表現出應激激素（如兒茶酚胺類激素、胰高血糖素等）的分泌增加［6］，患者血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖濃度發生變化。有研究表明［7］，創傷性應激引起腎上腺皮質激素含量增加后可促進胃酸、胃蛋白酶分泌，而抑制胃堿性黏液分泌，從而導致應激性胃潰瘍。創傷會引起垂體ACTH分泌增多［8］，皮質醇含量也會隨之上升，這是對機體的保護機制［9］。但是，如果手術刺激引起的應激反應太強，對患者本身的恢復是不利的［1］，特別是顱腦手術創傷導致的應激，會對患者的預后產生不良影響［10-11］。控制術后疼痛時間與強度能夠顯著降低患者體內促炎性細胞因子水平，如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和縮血管物質內皮素-1的產生，能降低應激導致的繼發性顱腦損傷［12］。

有研究表明，皮質醇、ACTH聯合評價較二者單獨評價能更好地判斷下丘腦-垂體-腎上腺皮質功能［13］。通過檢查血漿葡萄糖濃度可間接反映升高血糖的激素（如皮質醇、胰高血糖素）水平。研究發現，在重癥監護病房中，應激性高血糖的發生率為43%～51%［14］，應激性高血糖能顯著增加患者的病死率［15］，故皮質醇、ACTH、葡萄糖這三者都能作為判斷患者術后應激水平的指標［16］。本研究就是通過血漿皮質醇、ACTH水平來反映應激水平的高低，用血漿葡萄糖濃度來判斷體內升高血糖激素的水平。

納美芬在臨床上應用十分廣泛，如抗休克、昏迷復蘇、腦保護等，是一種新型阿片類受體拮抗劑。研究證明它在顱腦損傷中對腦組織有保護作用［17-20］。與傳統阿片類受體拮抗劑——納諾酮比較，納美芬對神經的保護作用更持久，能顯著降低顱腦損傷患者的休克率和病死率［21］。其可能的機制是減少阿片類受體信號的傳導，降低神經系統的興奮性，從而使垂體分泌的應激性激素降低，并降低因應激所致昏迷、休克等病理狀態的損害作用，有利于患者的術后恢復。手術創傷對患者來說是一強烈刺激，可導致機體產生應激反應。本研究通過研究顱腦手術后患者的應激程度、應激反應水平的下降速度以及患者預后，發現術后應用納美芬能使患者的應激狀態迅速降低，并顯著改善患者的預后。

顱腦手術引起的顱腦損傷是不可避免的，術后如何降低患者的應激對患者的康復和預后有重要的意義，本研究分析納美芬治療后患者體內的應激水平和神經功能恢復的短期狀況和長期水平，結果發現，接受顱腦手術的患者血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖水平都明顯上升，接受納美芬治療的患者血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖在術后大約1周內恢復到正常水平，這與患者體內的應激水平有關。與孫石平等［16］的研究結果相吻合的是，納美芬治療組患者血漿皮質醇、ACTH、葡萄糖恢復到正常水平的速率比對照組快。術后第6天，納美芬治療組患者的皮質醇、ACTH、葡萄糖濃度與對照組的差異無統計學意義，而常規治療組患者的皮質醇、ACTH、葡萄糖濃度明顯高于治療組，提示此時患者體內的應激狀態比較高。

通過GCS評分來分析患者意識改善狀態，結果發現使用納美芬治療的患者意識等級上升情況明顯優于未使用納美芬的患者。Barthel指數評分也表明在術后第14天和術后第60天，納美芬治療組患者的神經功能改善顯著優于常規治療組。KPS評分提示納美芬治療組患者的遠期預后顯著優于常規治療組。

綜上所述，納美芬作為一種阿片類受體拮抗劑，在腦腫瘤術后的大腦保護以及預后中具有積極作用，能快速降低患者的應激水平。今后，還需進一步開展對該藥物在調節機體應激狀態中作用的研究，為其在臨床腦損傷和術后的應用奠定基礎。

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